Aberrant fibroblast growth factor (FGF) signaling disturbs chondrocyte differentiation in skeletal dysplasia, but the mechanisms underlying this process remain unclear. Recently, FGF was found to activate canonical WNT/β-catenin pathway in chondrocytes via Erk MAP kinase-mediated phosphorylation of WNT co-receptor Lrp6. Here, we explore the cellular consequences of such a signaling interaction. WNT enhanced the FGF-mediated suppression of chondrocyte differentiation in mouse limb bud micromass and limb organ cultures, leading to inhibition of cartilage nodule formation in micromass cultures, and suppression of growth in cultured limbs. Simultaneous activation of the FGF and WNT/β-catenin pathways resulted in loss of chondrocyte extracellular matrix, expression of genes typical for mineralized tissues and alteration of cellular shape. WNT enhanced the FGF-mediated downregulation of chondrocyte proteoglycan and collagen extracellular matrix via inhibition of matrix synthesis and induction of proteinases involved in matrix degradation. Expression of genes regulating RhoA GTPase pathway was induced by FGF in cooperation with WNT, and inhibition of the RhoA signaling rescued the FGF/WNT-mediated changes in chondrocyte cellular shape. Our results suggest that aberrant FGF signaling cooperates with WNT/β-catenin in suppression of chondrocyte differentiation.
- MeSH
- beta-katenin genetika metabolismus MeSH
- biologické modely MeSH
- buněčná diferenciace účinky léků genetika MeSH
- chondrocyty účinky léků metabolismus MeSH
- chrupavka cytologie účinky léků metabolismus MeSH
- fibroblastové růstové faktory farmakologie MeSH
- fibroblastový růstový faktor 2 farmakologie MeSH
- HEK293 buňky MeSH
- končetinové pupeny účinky léků embryologie metabolismus MeSH
- konfokální mikroskopie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kultivované buňky MeSH
- LDL receptor related protein 6 genetika metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
- protein Wnt3A farmakologie MeSH
- proteiny Wnt genetika metabolismus farmakologie MeSH
- receptory fibroblastových růstových faktorů genetika metabolismus MeSH
- signální transdukce účinky léků genetika MeSH
- synergismus léků MeSH
- transkriptom účinky léků genetika MeSH
- western blotting MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH