Deregulation of protein kinases is often associated with uncontrolled cell proliferation in various tumours and the inhibition of kinase activity remains an important target for anti-tumour drug development. Here, we report a novel series of 2-aminocyclohexylamino-6-(substituted benzylamino/anilino)-9-cyclopentylpurine derivatives conjugated with putrescine, spermidine or spermine moiety in an effort to expand library of highly potent 2,6,9-trisubstituted purine kinase inhibitors. Presented aniline-type conjugates exhibit significant cytotoxic activity in MV4-11 and EOL-1 cell lines which correlates with FLT3-ITD and PDGFRα inhibition. Furthermore, 6-anilinopurines affected MAPK and STAT pathways in the treated MV4-11 cells and induced cell cycle arrest in the G1 phase. 6-Benzylaminopurines showed comparable CDK2 inhibitory activity to 6-anilinopurines, however, the PDGFRα and FLT3-ITD inhibition was strongly suppressed. Our results show that novel compounds containing aniline in the structure can be involved in the development of potent tyrosine kinase inhibitors with strong activity toward acute myeloid leukemia or chronic eosinophilic leukemia.
- MeSH
- inhibitory proteinkinas chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- kontrolní body buněčného cyklu účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- molekulární struktura MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- proteinkinasy metabolismus MeSH
- protinádorové látky chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- puriny chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- screeningové testy protinádorových léčiv MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Fluorescein is a fluorescent dye used as a diagnostic tool in various fields of medicine. Although fluorescein itself possesses low toxicity, after photoactivation, it releases potentially toxic molecules, such as singlet oxygen (1O2) and, as we demonstrate in this work, also carbon monoxide (CO). As both of these molecules can affect physiological processes, the main aim of this study was to explore the potential biological impacts of fluorescein photochemistry. In our in vitro study in a human hepatoblastoma HepG2 cell line, we explored the possible effects on cell viability, cellular energy metabolism, and the cell cycle. We observed markedly lowered cell viability (≈30%, 75-2400 μM) upon irradiation of intracellular fluorescein and proved that this decrease in viability was dependent on the cellular oxygen concentration. We also detected a significantly decreased concentration of Krebs cycle metabolites (lactate and citrate < 30%; 2-hydroxyglutarate and 2-oxoglutarate < 10%) as well as cell cycle arrest (decrease in the G2 phase of 18%). These observations suggest that this photochemical reaction could have important biological consequences and may account for some adverse reactions observed in fluorescein-treated patients. Additionally, the biological activities of both 1O2 and CO might have considerable therapeutic potential, particularly in the treatment of cancer.
- MeSH
- angiografie MeSH
- buňky Hep G2 MeSH
- citrátový cyklus účinky léků účinky záření MeSH
- fluorescein chemie farmakologie MeSH
- fotochemické procesy MeSH
- kontrolní body buněčného cyklu účinky léků účinky záření MeSH
- lidé MeSH
- oxid uhelnatý analýza MeSH
- plynová chromatografie s hmotnostně spektrometrickou detekcí MeSH
- protinádorové látky chemie farmakologie MeSH
- singletový kyslík analýza MeSH
- světlo MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Impairment of the p53 pathway is a critical event in cancer. Therefore, reestablishing p53 activity has become one of the most appealing anticancer therapeutic strategies. Here, we disclose the p53-activating anticancer drug (3S)-6,7-bis(hydroxymethyl)-5-methyl-3-phenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole (MANIO). MANIO demonstrates a notable selectivity to the p53 pathway, activating wild-type (WT)p53 and restoring WT-like function to mutant (mut)p53 in human cancer cells. MANIO directly binds to the WT/mutp53 DNA-binding domain, enhancing the protein thermal stability, DNA-binding ability, and transcriptional activity. The high efficacy of MANIO as an anticancer agent toward cancers harboring WT/mutp53 is further demonstrated in patient-derived cells and xenograft mouse models of colorectal cancer (CRC), with no signs of undesirable side effects. MANIO synergizes with conventional chemotherapeutic drugs, and in vitro and in vivo studies predict its adequate drug-likeness and pharmacokinetic properties for a clinical candidate. As a single agent or in combination, MANIO will advance anticancer-targeted therapy, particularly benefiting CRC patients harboring distinct p53 status.
- MeSH
- apoptóza účinky léků genetika MeSH
- cisplatina farmakologie MeSH
- doxorubicin farmakologie MeSH
- fluoruracil farmakologie MeSH
- HCT116 buňky MeSH
- kolorektální nádory farmakoterapie genetika metabolismus patologie MeSH
- kontrolní body buněčného cyklu účinky léků genetika MeSH
- lidé MeSH
- myši nahé MeSH
- myši MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádorový supresorový protein p53 agonisté genetika metabolismus MeSH
- objevování léků MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- protinádorové látky chemická syntéza farmakologie MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie farmakologie MeSH
- pyrroly chemická syntéza farmakologie MeSH
- regulace genové exprese u nádorů MeSH
- synergismus léků MeSH
- thiazoly chemická syntéza farmakologie MeSH
- vazba proteinů MeSH
- xenogenní modely - testy protinádorové aktivity MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Twelve 7-chloroquinoline derivatives were designed and synthesized using the principle of molecular hybridization through the coupling of 2-[2-(7-chloroquinolin-4-ylthio)-4-methylthiazol-5-yl]acetic acid 1 with various benzoyl hydrazines 2a-l. The synthetic compounds were tested as antimalarials. Some of them showed an efficient in vitro activity as inhibitors of β-hematin formation and an in vivo activity in a murine model, resulting in compounds 8 and 9 as the most active ones with IC50 values of 0.65 ± 0.09 and 0.64 ± 0.16 µM, respectively. The effects of the compounds on the cell viability, cell cycle, and apoptosis induction of A549 and MCF-7 cancer cell lines were also examined. Our data showed that compounds 6 and 12 were the most active agents, decreasing the cell viability of MCF-7 cells with IC50 values of 15.41 and 12.99 µM, respectively. None of the compounds analyzed significantly affected the viability of peripheral blood mononuclear cells. Also, significant induction of apoptosis was observed when both cancer cell lines were incubated with compounds 6 and 12. In MCF-7 cells, treatment with these compounds led to cell cycle arrest in the G0/G1 phase. The results obtained suggest that these structures may be useful in developing new therapies for malaria and cancer treatment.
- MeSH
- antimalarika chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- apoptóza účinky léků MeSH
- buňky A549 MeSH
- chinoliny chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- hydraziny chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- inhibiční koncentrace 50 MeSH
- kontrolní body buněčného cyklu účinky léků MeSH
- kyselina octová chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- malárie farmakoterapie MeSH
- MFC-7 buňky MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši inbrední BALB C MeSH
- myši MeSH
- protinádorové látky chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- thiazoly chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Východiska: Léčebné možnosti pokročilého karcinomu jícnu jsou dlouhodobě považovány za značně omezené. V posledních letech proběhla řada klinických studií, jež u této diagnózy hodnotily efekt checkpoint inhibitorů, z nichž vyplynulo, že pacienti s vyšší expresí PD-L1 mohou profitovat z terapie pembrolizumabem, a to zejména v případě spinocelulárního histologického subtypu. Případ: V naší kazuistice budeme demonstrovat podání pembrolizumabu v 1. linii terapie u generalizovaného spinocelulárního karcinomu jícnu s expresí PD-L1 > 70 %. Imunoterapií bylo docíleno kompletní remise onemocnění. Závěr: Naše kazuistika ukazuje důležitost vyšetřování exprese PD-L1 u pokročilého karcinomu jícnu. Podle dosavadních zjištění se zdá, že imunoterapie má na rozdíl od chemoterapie potenciál vyvolat dlouhodobou léčebnou odpověď.
Background: The treatment options in advanced stage of esophageal cancer are very limited. In recent years, a number of clinical trials have evaluated the effect of checkpoint inhibitors in this diagnosis. Case: In our case report, we will demonstrate the administration of pembrolizumab in first-line therapy in generalized squamous cell carcinoma of the esophagus with PD-L1 expression > 70%. Complete remission of the disease was achieved by this approach. Conclusion: Our case report shows the importance of investigating the expression of PD-L1 in advanced esophageal cancer. According to previous findings, immunotherapy, unlike chemotherapy, appears to have the potential to elicit a long-term response.
- Klíčová slova
- pembrolizumab,
- MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- imunoterapie metody MeSH
- inhibitory kontrolních bodů analýza MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- kontrolní body buněčného cyklu účinky léků MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nádory jícnu * diagnóza farmakoterapie imunologie MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní terapeutické užití MeSH
- protokoly protinádorové léčby MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Pharmacological inhibition of cyclin-dependent kinases has emerged as a possible treatment option for various cancer types. We recently identified substituted imidazo[1,2-c]pyrimidin-5(6H)-ones as inhibitors of cyclin-dependent kinase 2 (CDK2). Here, we report the synthesis of derivatives modified at positions 2, 3, 6 or 8 prepared using Suzuki-Miyaura cross-coupling, halogenation, Dimroth-type rearrangement and alkylation as the main synthetic methods. The compounds displayed micro- to submicromolar inhibition of CDK2/cyclin E activity. Binding of the most potent compound 3b to CDK2 was determined using isothermal titration calorimetry. The co-crystal structure of 3b in complex with fully active CDK2 was solved, revealing the binding mode of 3b in the ATP pocket and a hydrogen bonding interaction with hinge region residue Leu83. Evaluation against leukaemia cell lines revealed low cytotoxicity, which is in line with the high selectivity towards CDK2. This study demonstrates that substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines can be exploited for future kinase inhibitor development.
- MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 2 antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- imidazoly chemie metabolismus farmakologie MeSH
- inhibitory proteinkinas chemická syntéza metabolismus farmakologie MeSH
- kontrolní body buněčného cyklu účinky léků MeSH
- krystalografie rentgenová MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- protinádorové látky chemická syntéza metabolismus farmakologie MeSH
- pyrimidiny chemie metabolismus farmakologie MeSH
- simulace molekulární dynamiky MeSH
- vazba proteinů MeSH
- vazebná místa MeSH
- vodíková vazba MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
BACKGROUND/AIM: Multiple myeloma is a highly heterogeneous disease of clonal plasma cells. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors are promising anticancer drugs but their precise mechanisms of actions are not well understood. MATERIALS AND METHODS: Cell-cycle regulation and pro-apoptotic effects of two histone deacetylase inhibitors, suberohydroxamic acid (SAHA) and suberoylanilide hydroxamic acid (SBHA), were analyzed in multiple myeloma cell lines RPMI8226 and U266 with differing TP53 status using gene-expression analysis. RESULTS: Enhanced expression of cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (CDKN1A/p21WAF/CIP1) detected in the TP53-deleted U266 cell line after SAHA treatment indicates the P53-independent mode of transcriptional activation of CDKN1A gene. In contrast, CDKN1A gene expression was significantly increased by both SBHA and SAHA treatment of TP53-mutated RPMI8226 cells. CONCLUSION: SAHA appears to be a potentially effective pro-apoptotic and anticancer drug with universal application in the treatment of heterogeneous populations of multiple myeloma cells.
- MeSH
- apoptóza účinky léků MeSH
- inhibitor p21 cyklin-dependentní kinasy antagonisté a inhibitory genetika MeSH
- inhibitory histondeacetylas farmakologie MeSH
- kontrolní body buněčného cyklu účinky léků MeSH
- kyseliny hydroxamové farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- mnohočetný myelom farmakoterapie genetika metabolismus patologie MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádorový supresorový protein p53 genetika metabolismus MeSH
- protinádorové látky farmakologie MeSH
- regulace genové exprese u nádorů účinky léků MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- srovnávací studie MeSH
Východiská: Používanie inhibítorov imunitných kontrolných bodov (imunitných checkpoint inhibítorov – ICI) dramaticky zlepšilo prognózu mnohých onkologických pacientov. Ich narastajúce používanie však odhalilo aj viacero neočakávaných nežiaducich účinkov – medzi nimi aj kardiovaskulárnych komplikácií. Zvýšená pozornosť sa im začala venovať až v ostatných rokoch, a to najmä pre ich potenciálne fatálny charakter. Ku kardiotoxicite tejto liečby patria myokarditída, poruchy rytmu (atrioventrikulárne blokády, predsieňové a komorové arytmie), perikarditída, infarkt myokardu, dysfunkcia ľavej komory/zlyhávanie srdca, dilatačná kardiomyopatia, kardiogénny šok a náhla kardiálna smrť. Riziko kardiotoxicity ICI sa môže okrem duálnej ICI terapie zvyšovať aj v kombinácii s inou potenciálne kardiotoxickou protinádorovou liečbou, s preexistujúcim poškodením srdca, diabetom, autoimunitným ochorením a niektorými ďalšími rizikovými faktormi. V súčasnosti neexistujú odporúčania pre predikciu a manažment kardiotoxicity asociovanej s ICI. Cieľ: V predkladanom článku stručne sumarizujeme poznatky týkajúce sa kardiotoxicity indukovanej týmito inhibítormi a uvádzame novú definíciu myokarditídy navodenej protinádorovou liečbou spolu s návrhom manažmentu imunitou navodenej myokarditídy vypracovaným expertmi v oblasti kardioonkológie.
Background: The use of immune checkpoint inhibitors has dramatically improved the prognosis of many cancer patients. However, their increasing use has also revealed several unexpected side effects – including cardiovascular complications. Increased attention was paid to them in recent years only, especially due to their potentially fatal character. Checkpoint inhibitors cardiotoxicity includes myocarditis, rhythm disorders (atrioventricular blocks, atrial and ventricular arrhythmias), pericarditis, myocardial infarction, left ventricular dysfunction/heart failure, dilated cardiomyopathy, cardiogenic shock and sudden cardiac death. The risk of ICI-associated cardiotoxicity is increased in patients treated with dual immune therapy, in combination with other cardiotoxic drugs, with preexisting cardiac damage, diabetes mellitus, underlying autoimmune disease and some other factors. Currently, there are no guidelines for prediction and management of ICI-associated cardiotoxicity. Purpose: Herein, we briefly summarize the findings regarding checkpoint inhibitor-induced cardiotoxicity and provide a new definition of anti-tumor-induced myocarditis together with a suitable design for immune- induced myocarditis management prepared by experts from the field of cardiooncology.
- MeSH
- imunoterapie škodlivé účinky MeSH
- kardiotoxicita MeSH
- kontrolní body buněčného cyklu účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- myokarditida etiologie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní * škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- gastrointestinální nádory farmakoterapie patologie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- kontrolní body buněčného cyklu účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- nádory jícnu farmakoterapie patologie MeSH
- nádory prostaty rezistentní na kastraci farmakoterapie MeSH
- nádory prsu farmakoterapie patologie MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie MeSH
- nivolumab terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
Sulfur mustard [bis(2-chloroethyl) sulfide; SM] is a highly poisonous chemical warfare agent. The mechanism of its cytotoxicity affects several pathways, which cause cell damage or death. The main organ affected in case of exposure to both aerosol and vapor is lungs. The present study focuses on time- and concentration-dependent changes in human lung fibroblasts NHLF and lung epithelial cell line A-549. The cells were treated with SM at the concentrations of 5, 10 and 100 µM and signs of stress response were evaluated during 1-72 h post-treatment. Parameters for testing included cell viability and morphology, loss of transmembrane mitochondrial potential, apoptosis, oxidative stress, changes in the cell cycle, and ATM kinase activation. The cytotoxic effect of SM resulted in a time-dependent decrease in viability of A-459 associated with apoptosis more markedly than in NHLF. We did not observe any generation of reactive oxygen species by SM. SM at concentrations of 5 and 10 µM induced the S-phase cell cycle arrest at both cell lines. On the other hand, 100 µM caused nonspecific cell cycle arrest. ATM kinase was activated transiently. The results indicate that NHLF cells are less prone to toxic damage by SM in case of cell viability, apoptosis and loss of transmembrane mitochondrial potential. The analysis provides a time-related cytotoxic profile of A-549 and NHLF cells for further investigation into the prevention of SM toxic effects and their potential treatment.
- MeSH
- apoptóza účinky léků MeSH
- buňky A549 MeSH
- časové faktory MeSH
- chemické bojové látky toxicita MeSH
- epitelové buňky účinky léků MeSH
- fibroblasty účinky léků MeSH
- fyziologický stres účinky léků MeSH
- kontrolní body buněčného cyklu účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- membránový potenciál mitochondrií účinky léků MeSH
- plíce cytologie MeSH
- reaktivní formy kyslíku MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- yperit toxicita MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
