Upregulation of MYC is a hallmark of cancer, wherein MYC drives oncogenic gene expression and elevates total RNA synthesis across cancer cell transcriptomes. Although this transcriptional anabolism fuels cancer growth and survival, the consequences and metabolic stresses induced by excess cellular RNA are poorly understood. Herein, we discover that RNA degradation and downstream ribonucleotide catabolism is a novel mechanism of MYC-induced cancer cell death. Combining genetics and metabolomics, we find that MYC increases RNA decay through the cytoplasmic exosome, resulting in the accumulation of cytotoxic RNA catabolites and reactive oxygen species. Notably, tumor-derived exosome mutations abrogate MYC-induced cell death, suggesting excess RNA decay may be toxic to human cancers. In agreement, purine salvage acts as a compensatory pathway that mitigates MYC-induced ribonucleotide catabolism, and inhibitors of purine salvage impair MYC+ tumor progression. Together, these data suggest that MYC-induced RNA decay is an oncogenic stress that can be exploited therapeutically. Significance: MYC is the most common oncogenic driver of poor-prognosis cancers but has been recalcitrant to therapeutic inhibition. We discovered a new vulnerability in MYC+ cancer where MYC induces cell death through excess RNA decay. Therapeutics that exacerbate downstream ribonucleotide catabolism provide a therapeutically tractable approach to TNBC (Triple-negative Breast Cancer) and other MYC-driven cancers.

• MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory prsu * metabolismus   genetika   patologie   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-myc * metabolismus   genetika   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• ribonukleotidy * farmakologie   MeSH
• stabilita RNA * MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• programy řízené péče organizace a řízení   zákonodárství a právo   MeSH
• zdravotní péče - plánování zákonodárství a právo   MeSH
• zdravotní priority MeSH
• Publikační typ
• příručky MeSH
• Geografické názvy
• Spojené státy americké MeSH

• Konspekt
• Veřejné zdraví a hygiena
• NLK Obory
• management, organizace a řízení zdravotnictví
• veřejné zdravotnictví

• MeSH
• kapitační platba MeSH
• organizace podporující zdraví ekonomika   MeSH
• programy řízené péče ekonomika   MeSH
• řízení rizik MeSH
• Publikační typ
• programy MeSH
• Geografické názvy
• Spojené státy americké MeSH

• Konspekt
• Veřejné zdraví a hygiena
• NLK Obory
• veřejné zdravotnictví
• ekonomie, ekonomika, ekonomika zdravotnictví