T cell receptor
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Annals of the New York Academy of Sciences, ISSN 0077-8923 Volume 756, Issue 1, July 1995
xiv, 464 s. : obr., tab., grafy ; 21 cm
- MeSH
- autoimunita MeSH
- autoimunitní nemoci MeSH
- receptory antigenů T-buněk MeSH
- T-lymfocyty patofyziologie MeSH
- Publikační typ
- kongresy MeSH
- sborníky MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- alergologie a imunologie
Chimérické antigenní receptory jsou syntetické, geneticky upravené receptory T lymfocytů. Jejich transfer do autologních T lymfocytů pacienta dokáže tyto lymfocyty cíleně naprogramovat proti specifickým antigenům vyskytujícím se na povrchu maligních buněk. Tento princip se v současnosti rozvinul jako potenciálně slibný přístup v terapii nejprve hematologických malignit a později i solidních nádorů. Byly vyvinuty různé strategie v designu chimérických antigenních receptorů a jejich transferu do T lymfocytů a zdá se, že tyto faktory mají velký dopad na aktivitu výsledných modifikovaných T lymfocytů a následně i na úspěšnost léčby. Jednotlivé proměnné v designu se v současnosti intenzivně testují v nespočetných klinických studiích. V tomto přehledu stručně popíši základní princip a strukturu chimérických antigenních receptorů a postup generování T lymfocytů nesoucích chimérický antigenní receptor.
Chimeric antigen receptors are synthetic, genetically modified receptors of T-cells. The introduction of chimeric antigen receptors into autologous patient T-cells can redirect the lymphocytes to specific antigen targets on the surface of malignant cells. This has recently emerged as an intriguing therapy approach in both hematologic malignancies and later also in solid tumors. Various chimeric antigen receptor designs and manufacturing processes were developed and seem to have a strong impact on the activity of chimeric antigen receptor T-lymphocytes and thereby the therapy success. The individual variables are currently being tested in numerous clinical trials. In this review, I will briefly describe the principle, basic structure and construction of chimeric antigen receptor T-lymphocytes. Key words: chimeric antigen receptor – CAR‑T-cells – gene therapy – immunotherapy – neoplasms The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 1. 9. 2015 Accepted: 16. 9. 2015
- Klíčová slova
- chimérický antigenní receptor, genová terapie, CAR-T lymfocyty,
- MeSH
- antigeny nádorové imunologie MeSH
- genetická terapie MeSH
- imunoterapie adoptivní * MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie imunologie MeSH
- nádory * imunologie terapie MeSH
- receptory antigenů T-buněk * imunologie MeSH
- T-lymfocyty metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- akromegalie MeSH
- imunochemie MeSH
- lidé MeSH
- nanismus MeSH
- růstový hormon MeSH
- somatomediny MeSH
- T-lymfocyty imunologie krev účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
96 stran : ilustrace, tabulky
- MeSH
- difúzní velkobuněčný B-lymfom terapie MeSH
- imunoterapie adoptivní MeSH
- Publikační typ
- příručky MeSH
Identifi kace individuálních myelom-specifi ckých klonů T lymfocytů pomocí molekulárně biologické analýzy T lymfocytárního receptoru beta (TCRB) je dosud nejcitlivější metodou pro sledování protinádorové imunitní odpovědi u mnohočetného myelomu. Tento postup (tzv. klonotypový esej), využívá skutečnosti, že sekvence TCRB je pro jednotlivé klony T lymfocytů vždy zcela jedinečná a je tudíž ideálním znakem pro jejich charakterizaci. Na příkladu pacientů s myelomem jsme ukázali, že imunitní odpověď na nádorový antigen byla oligoklonální, tj. došlo k aktivaci pouze několika imunodominatních klonů T lymfocytů. To potvrzuje přepoklad výskytu omezeného množství antigenů na povrchu myelomových buněk, které jsou schopny stimulovat myelom-specifické T lymfocyty. Detailní studium protinádorové imunitní odpovědi založené na přesné identifi kaci individuálních myelom-specifi ckých T lymfocytů a jejich případném sledování in vivo nachází využití především v adoptivní imunoterapii jako součásti léčebného postupu u mnohočetného myelomu.
Identifi cation of individual myeloma-specifi c T cell clones by molecular analysis of the T cell receptor beta (TCRB) is the most sensitive method for the anti-tumor immune response monitoring not only in multiple myeloma. This novel approach called clonotypic assay is based on the fact, that the TCRB sequence is unique for every T lymphocyte clone and thus can serve as an ideal candidate for the individual T cell clone monitoring. As an example, the immune response against myeloma antigens was tested and demonstrated an oligoclonal myeloma-specifi c response, ie. only a few immunodominant myeloma-specifi c T cell clones were activated. This fi nding corresponds with the assumption of limited antigenicity of myeloma cells. A detailed study of anti-tumor immune response based on exact myeloma-specifi c T lymphocytes idenfi cation and their in vivo monitoring can be useful tool for precise and highly sensitive immunomonitoring in adoptive immunotherapy protocols recently used in multiple myeloma.
- MeSH
- buněčné klony * imunologie metabolismus MeSH
- komplementární DNA MeSH
- laboratoře MeSH
- lidé MeSH
- messenger RNA MeSH
- mnohočetný myelom * patologie MeSH
- molekulární biologie * metody MeSH
- polymerázová řetězová reakce MeSH
- reverzní transkripce MeSH
- T-lymfocyty * cytologie imunologie MeSH
- výzkumný projekt MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Východiska: Imunoterapie pomocí T lymfocytů s chimérickým antigenním receptorem (CAR-T lymfocyty) si postupně buduje své postavení v léčbě hematoonkologických onemocnění. V ČR jsou k únoru 2022 schváleny tři léčivé přípravky vyráběné z autologních lymfocytů pacientů a obsahující anti-CD19 CAR-T lymfocyty určené k léčbě relapsu vybraných non-hodgkinských B lymfomů a akutní B-lymfoblastické leukemie. V klinických studiích se již testují CAR-T lymfocyty zaměřené na další cíle a v brzké budoucnosti lze předpokládat využití této léčby i u dalších hematoonkologických onemocnění. Výroba a její logistika se optimalizovaly. V oblasti řešení časných nežádoucích účinků byly získány cenné zkušenosti, což se odrazilo ve znění aktuálních doporučení European Society for Blood and Marrow Transplantation a American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Nevyřešenou otázkou zatím zůstává pozdní toxicita. Je důležité, aby pacienti, kteří podstupují tuto vysoce specifickou terapii, zůstali v dispenzarizaci specialistů několik desítek let. Stále probíhá intenzivní výzkum a vývoj, který je zaměřen na efektivitu výroby a na modifikace CAR konstruktů s cílem zvýšit jejich účinnost a současně snížit toxicitu. Významné zlepšení dostupnosti této jinak velmi nákladné léčby se očekává od vývoje univerzálních alogenních T lymfocytů, které budou exprimovat CAR podle typu cílového onemocnění. Cíl: Tento souhrnný článek se věnuje zásadám přípravy a podání autologních CAR-T lymfocytů.
Background: Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy has been gradually building its position in the treatment of hematological malignancies. Currently, there are three types of autologous anti-CD19 CAR-T cells approved for the treatment of selected relapsed B cell non-Hodgkin's lymphomas and acute B-lymphoblastic leukemia in the Czech Republic. Additional clinical trials are ongoing to evaluate CAR-T cell therapy that targets other tumor-specific antigens. It is expected that some of these CAR-T cells will be approved for the treatment of other hemato-oncological diagnoses in the near future. Manufacturing and management of CAR-T cell therapy have been optimized. European Society for Blood and Marrow Transplantation and American Society for Transplantation and Cellular Therapy have updated their recommendations for the management and treatment of early CAR-T cell toxicity based on valuable experience gained during several years. Nevertheless, late toxicity remains an issue. It is crucial for patients undergoing this highly specific therapy to stay in follow-up for several decades. Intensive research and development have been devoted to manufacturing new CAR constructs with higher efficacy and lesser toxicity. A significant improvement in the availability of this, otherwise very expensive treatment, is expected from universal allogeneic T cells that will express CAR binding to tumor-specific antigen. Purpose: This review is focused on the preparation and administration of autologous CAR-T lymphocytes.
Hodnocení minimální reziduální nemoci u akutních lymfoblastických leukemií pomocí kvantifikace klonálně specifických přestaveb genů pro imunoglobuliny a T-buněčné receptory je v současné době považováno za standardní laboratorní postup. Výsledky této metody jsou stále častěji využívány v léčebných protokolech pro stratifikaci pacientů do rizikových skupin s různě intenzívní terapií nebo přímo pro volbu konkrétních léčebných postupů. Vzhledem k náročnosti metodiky je třeba dodržovat technická a interpretační kritéria, která umožňují plnou reprodukovatelnost metody a zaručují klinickou validitu výsledků. Autoři shrnují současný pohled na provádění a interpretaci této moderní laboratorní metody a upozorňují na možná rizika plynoucí z nedodržení těchto kritérií.
Currently, qualification of clonal immunoglobulin and T-cell receptor rearrangements is considered to be a standard laboratory investigation to evaluate minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Benefit of this method contributes more often to therapeutic protocols that stratify patients into the groups according to the need of differently intensive therapy or particular therapeutic regimen. Regarding complexity of the method, it is necessary to follow technical and interpretative criteria that enable reproducibility and clinical validity of the method. The authors summarize current view on design and interpretation of this modern laboratory method. They also notice possible risks when these criteria were broken.
The adaptive immune response critically hinges on the functionality of T cell receptors, governed by complex molecular mechanisms, including ubiquitination. In this study, we delved into the role of in T cell immunity, focusing on T cell-B cell conjugate formation and T cell activation. Using a CRISPR-Cas9 screening approach targeting deubiquitinases genes in Jurkat T cells, we identified BAP1 as a key positive regulator of T cell-B cell conjugate formation. Subsequent investigations into BAP1 knockout cells revealed impaired T cell activation, evidenced by decreased MAPK and NF-kB signaling pathways and reduced CD69 expression upon T cell receptor stimulation. Flow cytometry and qPCR analyses demonstrated that BAP1 deficiency leads to decreased surface expression of T cell receptor complex components and reduced mRNA levels of the co-stimulatory molecule CD28. Notably, the observed phenotypes associated with BAP1 knockout are specific to T cells and fully dependent on BAP1 catalytic activity. In-depth RNA-seq and mass spectrometry analyses further revealed that BAP1 deficiency induces broad mRNA and protein expression changes. Overall, our findings elucidate the vital role of BAP1 in T cell biology, especially in T cell-B cell conjugate formation and T cell activation, offering new insights and directions for future research in immune regulation.
- MeSH
- aktivace lymfocytů * imunologie MeSH
- B-lymfocyty * imunologie metabolismus MeSH
- Jurkat buňky MeSH
- lidé MeSH
- nádorové supresorové proteiny * metabolismus genetika MeSH
- receptory antigenů T-buněk * metabolismus MeSH
- signální transdukce MeSH
- T-lymfocyty * imunologie metabolismus MeSH
- thiolesterasa ubikvitinu * genetika metabolismus nedostatek MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
