• Klíčová slova
• crizotinib, lorlatinib, studie CROWN,
• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• hematoencefalická bariéra účinky záření   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy * MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• krizotinib farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

Úvod: Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) s potvrdenou prestavbou kinázy anaplastického lymfómu (ALK) predstavuje približne 3–5 % všetkých prípadov NSCLC a bol prvýkrát popísaný japonskými autormi v roku 2007. Liečebnou voľbou pokročilého NSCLC s ALK prestavbou sú inhibítory tyrozínkináz (TKI), ktoré sú cielené na aberantný ALK proteín. V súčasnosti je FDA (Správa potravín a liečiv, USA) schválených päť ALK-TKI. V marci 2024 na základe výsledkov klinického skúšania eXalt3 prijala FDA žiadosť o schválenie lieku pre ensartinib ako liečbu pre dospelých pacientov s metastatickým ALK-pozitívnym nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Predmetom klinických skúšaní je tiež liečba inhibítormi angiogenézy a inhibítormi imunitných kontrolných bodov, prebieha vývoj ALK-TKI štvrtej generácie. Včasné dáta klinického skúšania ALINA, prezentované na ESMO 2023, ukazujú sľubnú účinnosť alektinibu v adjuvantnej terapii NSCLC. Materiál a metodika: Práca má charakter prehľadovej štúdie, v ktorej sú sumarizované výsledky kľúčových klinických skúšaní jednotlivých ALK-TKI. Ciele: Táto práca prináša prehľad o aktuálne dostupných možnostiach terapie tejto selektovanej skupiny pacientov. Záver: Zavedenie ALK-TKI do terapie ALK+NSCLC zásadne ovplyvnilo prognózu pacientov s pokročilým ochorením. Napriek významnému zlepšeniu prognózy pacientov terapeutickou výzvou zostávajú mechanizmy rezistencie voči ALK-TKI, liečba metastatického postihnutia CNS, či toxicita jednotlivých preparátov. V blízkej budúcnosti očakávame indikáciu alektinibu v adjuvantnej terapii pacientov s resekovaným ALK+NSCLC, ako aj uvedenie ensartinibu do klinickej praxe.

x

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza * genetika   účinky léků   MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• inhibitory angiogeneze farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• karbazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• krizotinib farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• piperidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• sulfony farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Anaplastic lymphoma kinase (ALK) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) show potent efficacy in several ALK-driven tumors, but the development of resistance limits their long-term clinical impact. Although resistance mechanisms have been studied extensively in ALK-driven non-small cell lung cancer, they are poorly understood in ALK-driven anaplastic large cell lymphoma (ALCL). Here, we identify a survival pathway supported by the tumor microenvironment that activates phosphatidylinositol 3-kinase γ (PI3K-γ) signaling through the C-C motif chemokine receptor 7 (CCR7). We found increased PI3K signaling in patients and ALCL cell lines resistant to ALK TKIs. PI3Kγ expression was predictive of a lack of response to ALK TKI in patients with ALCL. Expression of CCR7, PI3Kγ, and PI3Kδ were up-regulated during ALK or STAT3 inhibition or degradation and a constitutively active PI3Kγ isoform cooperated with oncogenic ALK to accelerate lymphomagenesis in mice. In a three-dimensional microfluidic chip, endothelial cells that produce the CCR7 ligands CCL19/CCL21 protected ALCL cells from apoptosis induced by crizotinib. The PI3Kγ/δ inhibitor duvelisib potentiated crizotinib activity against ALCL lines and patient-derived xenografts. Furthermore, genetic deletion of CCR7 blocked the central nervous system dissemination and perivascular growth of ALCL in mice treated with crizotinib. Thus, blockade of PI3Kγ or CCR7 signaling together with ALK TKI treatment reduces primary resistance and the survival of persister lymphoma cells in ALCL.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza MeSH
• anaplastický velkobuněčný lymfom * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• endoteliální buňky metabolismus   MeSH
• fosfatidylinositol-3-kinasy MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy MeSH
• krizotinib farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• nádory plic * farmakoterapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• receptory CCR7 genetika   MeSH
• tyrosinkinasové receptory metabolismus   MeSH
• tyrosinkinasy MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Anaplastic large-cell lymphoma (ALCL) is a T-cell malignancy predominantly driven by the oncogenic anaplastic lymphoma kinase (ALK), accounting for approximately 15% of all paediatric non-Hodgkin lymphoma. Patients with central nervous system (CNS) relapse are particularly difficult to treat with a 3-year overall survival of 49% and a median survival of 23.5 months. The second-generation ALK inhibitor brigatinib shows superior penetration of the blood-brain barrier unlike the first-generation drug crizotinib and has shown promising results in ALK+ non-small-cell lung cancer. However, the benefits of brigatinib in treating aggressive paediatric ALK+ ALCL are largely unknown. We established a patient-derived xenograft (PDX) resource from ALK+ ALCL patients at or before CNS relapse serving as models to facilitate the development of future therapies. We show in vivo that brigatinib is effective in inducing the remission of PDX models of crizotinib-resistant (ALK C1156Y, TP53 loss) ALCL and furthermore that it is superior to crizotinib as a second-line approach to the treatment of a standard chemotherapy relapsed/refractory ALCL PDX pointing to brigatinib as a future therapeutic option.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza MeSH
• anaplastický velkobuněčný lymfom * farmakoterapie   patologie   MeSH
• dítě MeSH
• heterografty MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• krizotinib farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru farmakoterapie   MeSH
• nádory plic * farmakoterapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * MeSH
• organofosforové sloučeniny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• tyrosinkinasové receptory terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Anaplastic large cell lymphomas (ALCLs) frequently carry oncogenic fusions involving the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene. Targeting ALK using tyrosine kinase inhibitors (TKIs) is a therapeutic option in cases relapsed after chemotherapy, but TKI resistance may develop. By applying genomic loss-of-function screens, we identified PTPN1 and PTPN2 phosphatases as consistent top hits driving resistance to ALK TKIs in ALK+ ALCL. Loss of either PTPN1 or PTPN2 induced resistance to ALK TKIs in vitro and in vivo. Mechanistically, we demonstrated that PTPN1 and PTPN2 are phosphatases that bind to and regulate ALK phosphorylation and activity. In turn, oncogenic ALK and STAT3 repress PTPN1 transcription. We found that PTPN1 is also a phosphatase for SHP2, a key mediator of oncogenic ALK signaling. Downstream signaling analysis showed that deletion of PTPN1 or PTPN2 induces resistance to crizotinib by hyperactivating SHP2, the MAPK, and JAK/STAT pathways. RNA sequencing of patient samples that developed resistance to ALK TKIs showed downregulation of PTPN1 and PTPN2 associated with upregulation of SHP2 expression. Combination of crizotinib with a SHP2 inhibitor synergistically inhibited the growth of wild-type or PTPN1/PTPN2 knock-out ALCL, where it reverted TKI resistance. Thus, we identified PTPN1 and PTPN2 as ALK phosphatases that control sensitivity to ALK TKIs in ALCL and demonstrated that a combined blockade of SHP2 potentiates the efficacy of ALK inhibition in TKI-sensitive and -resistant ALK+ ALCL.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• anaplastický velkobuněčný lymfom farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   MeSH
• krizotinib farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• myši inbrední NOD MeSH
• myši SCID MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• protinádorové látky farmakologie   MeSH
• tyrosinfosfatasa nereceptorového typu 1 metabolismus   MeSH
• tyrosinfosfatasa nereceptorového typu 2 metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

ALK targeting with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) is a highly potent treatment option for the therapy of ALK positive non-small cell lung cancer (NSCLC). However, pharmacokinetics of TKIs leads to clinically significant drug interactions, and the interfering co-medication may hamper the anti-cancer therapeutic management. Here, we present for the first time a drug interaction profile of ALK-TKIs, crizotinib and alectinib, and immunosuppressive agent cyclosporine A in kidney transplant recipients diagnosed with ALK+ lung cancer. Based on therapeutic drug monitoring of cyclosporin A plasma level, the dose of cyclosporine A has been adjusted to achieve a safe and effective therapeutic level in terms of both cancer treatment and kidney transplant condition. Particularly, 15 years upon the kidney transplantation, the stage IV lung cancer patient was treated with the 1st-line chemotherapy, the 2nd-line ALK-TKI crizotinib followed by ALK-TKI alectinib. The successful therapy with ALK-TKIs has been continuing for more than 36 months, including the period when the patient was treated for COVID-19 bilateral pneumonia. Hence, the therapy of ALK+ NSCLC with ALK-TKIs in organ transplant recipients treated with cyclosporine A may be feasible and effective.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   MeSH
• karbazoly farmakologie   MeSH
• krizotinib farmakologie   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic farmakoterapie   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   patologie   sekundární   MeSH
• piperidiny farmakologie   MeSH
• transplantace ledvin MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH

Nemalobuněčný karcinom plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) s pozitivní mutací anaplastické lymfomové kinázy (anaplastic lymphoma kinase, ALK) byl poprvé popsán v roce 2007. V léčbě těchto specifických nádorů s přestavbou genu ALK (nejčastěji vznik fúzního genu EML4-ALK) jsou stěžejní inhibitory ALK, které prokázaly významný klinický benefit ve srovnání s konvenční chemoterapií. Crizotinib, první známý inhibitor ALK, prokázal svoji superioritu nad chemoterapií nejen prodloužením doby do progrese. Bohužel má omezený průnik do centrálního nervového systému (CNS), a tak u mnoha nemocných dochází k progresi v CNS. Léky druhé (alectinib, ceritinib, brigatinib) a třetí (lorlatinib) generace jsou účinnější i v oblasti CNS. Výsledky různých studií prokázaly, že sekvenční léčba inhibitory ALK významně prodlužuje celkové přežití.

Anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutations were first described in non-small cell lung cancer (NSCLC) in 2007. ALK inhibitors are anti-cancer drugs that act on tumours with variations of ALK such as an EML4-ALK translocation. ALK inhibitors have shown significant benefits in the management of ALK-positive NSCLC compared to conventional chemotherapy. Crizotinib was the first ALK inhibitor which compared to standard chemotherapy prolonged progression-free survival. However, many patients with ALK-positive experience clinical progression and frequent brain metastases in the first year of treatment with crizotinib during the poor accumulation of the drug in the central nervous system (CNS). Second-generation (alectinib, ceritinib, brigatinib) and the third-generation ALK inhibitors (lorlatinib), have increased potency and higher CNS activity compared to the first-generation crizotinib. A sequencing of ALK inhibitors in ALK-positive NSCLC prolonged an overall survival

• Klíčová slova
• Alectinib, Loratinib, Brigatinib, Entrectinib, Ensartinib,
• MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• krizotinib aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• tyrosinkinasové receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• brigatinib,
• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza * antagonisté a inhibitory   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• krizotinib aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• organofosforové sloučeniny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Autor předkládá kazuistiky dvou nemocných, kteří jsou dlouhodobě léčeni pro pokročilé ALK řízené adenokarcinomy plic s využitím řady léčebných modalit včetně více linií chemoterapie. První pacient prodělal systémovou léčbu více linií a paliativní ozáření mozku, druhý prodělal původně operaci plic a ozáření mediastina, operaci mozkové metastázy, oba pacienti byli postupně léčeni krizotinibem, ceritinibem a aktuálně jsou více než 3 roky léčeni alektinibem. Oba absolvovali opakované ošetření drobných metastáz v mozku Leksellovým gama nožem. Oba nemocní žijí více 13 a 10 let od stanovení diagnózy.

The author presents case reports of two patients who have been receiving long-term treatment for advanced ALK-driven lung adenocarcinoma with the use of a number of therapeutic modalities including several lines of chemotherapy. The first patient received several lines of systemic treatment and palliative brain irradiation; the other patient had lung surgery and mediastinal irradiation as well as surgery for brain metastasis; both patients were successively treated with crizotinib and ceritinib, and have now been on treatment with alectinib for more than three years. They both underwent repeat treatment for small brain metastases using the Leksell gamma knife. The two patients have been alive for more than 13 and 10 years since diagnosis, respectively.

• Klíčová slova
• alectinib, ceritinib,
• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• inhibitory proteinkinas * terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• krizotinib terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• nádory mozku farmakoterapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• přežívající onkologičtí pacienti MeSH
• radioterapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Východiská: Translokačný renálny karcinóm (TRCC) je raritná forma RCC postihujúca predovšetkým deti a mladých dospelých s výskytom 1–5 % všetkých karcinómov obličky. Tieto karcinómy sú asociované s translokáciami na krátkom ramene chromozómu X v regióne 11.2, ktoré vyústia do genetickej zmeny p ramienka obsahujúceho gén pre transkripčný faktor E3. Metodika: V tejto práci prezentujeme kazuistiku pacientky s diagnózou translokačného renálneho karcinómu so zvýšenou expresiou génu c-Met, ktorá bola liečená viacerými líniami cielenej liečby a imunoterapie. Kazuistika: Dvadsaťosem-ročná žena bez významného predchorobia podstúpila ľavostrannú nefrektómiu pre TRCC. O 7 mesiacov sa u nej vyvinula systémová recidíva ochorenia, pre ktorú bola následne liečená viacerými líniami cielenej liečby vrátane sunitinibu, everolimusu, sorafenibu, crizotinibu, pazopanibu a tiež PD-L1 protilátkou nivolumabom, pričom pri tejto terapii bolo u pacientky možné pozorovať terapeutickú odpoveď maximálne vo forme stabilizácie ochorenia. Najdlhšiu stabilizáciu ochorenia pacientka dosiahla pri liečbe sorafenibom; táto stabilizácia trvala 18 mesiacov. Pacientka zomrela 81 mesiacov od stanovenia diagnózy a 74 mesiacov od diagnostikovania metastatického ochorenia. Záver: Zlepšené prežívanie pozorované u našej pacientky môže súvisieť s efektivitou podávaných tyrozín-kinázových inhibítorov, avšak nie m-TOR inhibítora, i keď najlepšou odpoveďou na podávanú liečbu bola stabilizácia ochorenia. Pri tomto ochorení je potrebná identifikácia nových cieľov liečby.

Background: Translocation renal cell carcinoma (TRCC) is a rare form of RCC affecting mostly children and young adults with the occurrence of only 1-5% of all renal cell carcinomas. These carcinomas are associated with different translocations on a short arm of chromosome X in the region 11.2, which results in genetic modification of the p arm containing the transcription factor E3 gene. Methods: Herein we report a case of a patient who was diagnosed with TRCC with c-Met overexpression and was treated with multiple targeted therapy agents and immunotherapy. Case: A 28-year old woman without a significant past medical history underwent left sided total nephrectomy for TRCC. Seven months later, she developed systemic relapse and was treated with multiple lines of targeted therapy including sunitinib, everolimus, sorafenib, crizotinib, and pazopanib as well as with anti-PD-L1 antibody nivolumab, with stable disease as a best response. The most pronounced disease stabilization was achieved with sorafenib, which lasted 18 months. The patient died 81 months after initial diagnosis and 74 months from the diagnosis of metastatic disease. Conclusion: Improved survival observed in our patient could be related to the effectivity of tyrosine-kinase inhibitors, but not m-TOR inhibitors, even though disease stabilisation was observed as a best response. Identification of new treatment targets are warranted in this rare disease.

• MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• dospělí MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• karcinom z renálních buněk * farmakoterapie   genetika   MeSH
• krizotinib farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• sorafenib farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• translokace genetická MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH