The human prototypical SR protein SRSF1 is an oncoprotein that contains two RRMs and plays a pivotal role in RNA metabolism. We determined the structure of the RRM1 bound to RNA and found that the domain binds preferentially to a CN motif (N is for any nucleotide). Based on this solution structure, we engineered a protein containing a single glutamate to asparagine mutation (E87N), which gains the ability to bind to uridines and thereby activates SMN exon7 inclusion, a strategy that is used to cure spinal muscular atrophy. Finally, we revealed that the flexible inter-RRM linker of SRSF1 allows RRM1 to bind RNA on both sides of RRM2 binding site. Besides revealing an unexpected bimodal mode of interaction of SRSF1 with RNA, which will be of interest to design new therapeutic strategies, this study brings a new perspective on the mode of action of SRSF1 in cells.
- MeSH
- asparagin genetika MeSH
- exony genetika MeSH
- HEK293 buňky MeSH
- kyselina glutamová genetika MeSH
- lidé MeSH
- místa sestřihu RNA genetika MeSH
- motiv rozpoznávající RNA genetika MeSH
- nukleární magnetická rezonance biomolekulární MeSH
- protein přežití motorických neuronů 1 genetika MeSH
- proteinové inženýrství MeSH
- rekombinantní proteiny genetika izolace a purifikace metabolismus ultrastruktura MeSH
- serin-arginin sestřihové faktory genetika izolace a purifikace metabolismus ultrastruktura MeSH
- sestřih RNA * MeSH
- simulace molekulární dynamiky MeSH
- spinální svalová atrofie genetika terapie MeSH
- substituce aminokyselin MeSH
- uridin metabolismus MeSH
- výpočetní biologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
