• MeSH
• akutní lymfatická leukemie diagnóza   etiologie   metabolismus   terapie   MeSH
• biologické markery MeSH
• biopsie MeSH
• dítě MeSH
• genová přestavba MeSH
• imunitní dozor * MeSH
• klonální evoluce genetika   imunologie   MeSH
• kostní dřeň MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• předškolní dítě MeSH
• prekancerózy patologie   MeSH
• translokace genetická MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Názvy látek
• biologické markery MeSH

The development of targeted anti-cancer therapies through the study of cancer genomes is intended to increase survival rates and decrease treatment-related toxicity. We treated a transposon-driven, functional genomic mouse model of medulloblastoma with 'humanized' in vivo therapy (microneurosurgical tumour resection followed by multi-fractionated, image-guided radiotherapy). Genetic events in recurrent murine medulloblastoma exhibit a very poor overlap with those in matched murine diagnostic samples (<5%). Whole-genome sequencing of 33 pairs of human diagnostic and post-therapy medulloblastomas demonstrated substantial genetic divergence of the dominant clone after therapy (<12% diagnostic events were retained at recurrence). In both mice and humans, the dominant clone at recurrence arose through clonal selection of a pre-existing minor clone present at diagnosis. Targeted therapy is unlikely to be effective in the absence of the target, therefore our results offer a simple, proximal, and remediable explanation for the failure of prior clinical trials of targeted therapy.

• MeSH
• buněčné klony účinky léků   metabolismus   patologie   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• Drosophila melanogaster cytologie   genetika   MeSH
• genom lidský genetika   MeSH
• kraniospinální iradiace MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru genetika   patologie   terapie   MeSH
• meduloblastom genetika   patologie   radioterapie   chirurgie   terapie   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• myši MeSH
• nádory mozečku genetika   patologie   radioterapie   chirurgie   terapie   MeSH
• radioterapie řízená obrazem MeSH
• selekce (genetika) účinky léků   MeSH
• signální transdukce MeSH
• xenogenní modely - testy antitumorózní aktivity MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

The ETV6-RUNX1 fusion gene, found in 25% of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) cases, is acquired in utero but requires additional somatic mutations for overt leukemia. We used exome and low-coverage whole-genome sequencing to characterize secondary events associated with leukemic transformation. RAG-mediated deletions emerge as the dominant mutational process, characterized by recombination signal sequence motifs near breakpoints, incorporation of non-templated sequence at junctions, ∼30-fold enrichment at promoters and enhancers of genes actively transcribed in B cell development and an unexpectedly high ratio of recurrent to non-recurrent structural variants. Single-cell tracking shows that this mechanism is active throughout leukemic evolution, with evidence of localized clustering and reiterated deletions. Integration of data on point mutations and rearrangements identifies ATF7IP and MGA as two new tumor-suppressor genes in ALL. Thus, a remarkably parsimonious mutational process transforms ETV6-RUNX1-positive lymphoblasts, targeting the promoters, enhancers and first exons of genes that normally regulate B cell differentiation.

• MeSH
• fúzní onkogenní proteiny genetika   MeSH
• genetická variace * MeSH
• genová knihovna MeSH
• genová přestavba genetika   MeSH
• homeodoménové proteiny genetika   MeSH
• lidé MeSH
• molekulární sekvence - údaje MeSH
• pre-B-buněčná leukemie genetika   MeSH
• protein PEBP2A2 genetika   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů genetika   MeSH
• rekombinace genetická genetika   MeSH
• represorové proteiny MeSH
• sekvence nukleotidů MeSH
• sekvenční analýza DNA MeSH
• sekvenční delece genetika   MeSH
• transkripční faktory bHLH genetika   MeSH
• transkripční faktory genetika   MeSH
• tumor supresorové geny MeSH
• V(D)J rekombinace genetika   MeSH
• variabilita počtu kopií segmentů DNA genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Názvy látek
• ATF7IP protein, human MeSH Prohlížeč
• fúzní onkogenní proteiny MeSH
• homeodoménové proteiny MeSH
• MGA protein, human MeSH Prohlížeč
• protein PEBP2A2 MeSH
• RAG-1 protein MeSH Prohlížeč
• represorové proteiny MeSH
• TEL-AML1 fusion protein MeSH Prohlížeč
• transkripční faktory bHLH MeSH
• transkripční faktory MeSH