Hereditary angioedema (HAE) is one of bradykinin-associated angioedema characterized by recurrent attacks of swelling. It is characterized by decreased level and/or function of C1 inhibitor (SERPING1), which results in local bradykinin overproduction and subsequent angioedema development. The severity of HAE in terms of frequency and extent of attacks varies from very mild to very serious even in families with the same SERPING1 mutation, but the genetic determination of this heterogeneity remains to be clarified. We would like to elucidate which genetic factors largely contribute to this variability. We will determine genetic background of patients with diverse severity of HAE in 70 genes associated with bradykinin function using targeted DNA-seq. Another explanation labours with disrupted regulation of gene expression. Thus expression of selected genes (incl. SERPING1) in patients' macrophages will be determined using RNA-seq in a defined set of patients. Unique combination of transcriptomic and genomic approaches may improve our knowledge in all bradykinin-mediated angioedema.

Hereditární angioedém (HAE) je charakterizován rekurentími atakami otoků a je spojen se sníženou hladinou a/nebo funkcí C1 inhibitoru (SERPING1), což vede k lokální nadprodukci bradykininu a následnému rozvoji angioedému. I v rodinách se stejnou mutací v SERPING1 se HAE projevuje s různou závažností. Genetická determinace této různorodosti je dosud neobjasněna. Projekt by měl vysvětlit, které genetické faktory přispívají k této variabilitě. S použitím cílené DNA-seq bude charakterizováno celkem 70 genů souvisejících s funkčností bradykininu u pacientů s různou závažností HAE. Další faktory, které mohou způsobovat rozdílnost fenotypu se týkají regulace genové exprese, což nemusí souviset přímo se změnami sekvencí těchto genů, ale spíše se změnami regulačních faktorů, které ovlivňují expresi jednotlivých genů. Proto budeme pomocí cíleného RNA-seq sledovat expresi vybraných genů (včetně SERPING1) v monocytech/makrofázích u vybrané skupiny pacientů. Unikátní kombinace genomických i transkriptomických dat by měla přispět k porozumění mechanismu angioedémů a cílenější medikaci.

Genetic determination of bradykinin-mediated angioedema severity in patients with hereditary angioedema

Doba řešení: 2018-2022

Obsahuje literaturu