Nové vysoce rozlišovací laboratorní techniky k zobrazení chromozómů dovolily identifikovat terminální, intersticiální a subtelomerické mikrodelece jako příčinu řady syndromů mnohočetných malformací a mentální retardace s charakteristickými dysmorfickými rysy. K jejich diagnostice jsou využívány molekulárně cytogenetické sondy – fluorescenční in situ hybridizace FISH – které v cytogenetickém preparátu i interfázických jádrech hybridizují se specifickými úseky chromozómů. Delece takových částí chromozómu představují ztrátu několika genů a vedou k projevům tzv. contiguous genových syndromů či mikrodelečních syndromů. V poslední době se jejich počet velmi rozrostl a jejich společné charakteristiky jsou významné pro důsledky v klinické i genetické prognóze. 1) Variabilita klinických projevů je široká v závislosti na velikosti a uložení mikrodelece; 2) Dysmorfické rysy většinou tvoří charakteristickou facies, rozpoznatelnou již somatoskopicky; 3) Vrozené srdeční vady a mentální retardace jsou nejčastějšími příznaky většiny mikrodelečních syndromů; 4) Obvykle vznikají v důsledku čerstvě vzniklé mutace, jen 1–10 % jsou děděny buď z gonadální mozaiky jednoho z rodičů, balancované translokace, nebo i identické mikrodelece u jednoho z rodičů; 5) Sumární pravděpodobnost opakování výskytu takových syndromů v rodině je nízká, nicméně v individuálních případech děděné mutace může být až 50%; 6) Genetická heterogenie je častá a odpovědné geny mohou nejen být lokalizovány na různých chromozómech (např. syndrom Di George na 22q i 10q), ale také být důsledkem mikrodelece, ale i bodové mutace (70 % Shprintzenova syndromu z mikrodelece, 30 % z bodové mutace na 22q11, Rubinstein-Taybiho syndrom v 10 % z mikrodelece a 90 % z bodové mutace); 7) Výskyt těchto jednotek je poměrně častý (1:4000–1:30 000), neboť vznikají z nejčastějších chromozomálních strukturálních aberací při nerovnoměrném crossing overu; 8) Imprinting se uplatňuje v některých případech (Prader-Williho syndrom je důsledkem nulizomie paternálního 15q12 chromozómu, Angelmanův syndrom maternálního 15q12 chromozómu; 9) U vysoce rizikových forem je prenatální prevence dostupná již ve 12. gestačním týdnu.

New high-resolution cytogenetical technique identified an increased number of terminal, interstitial and subtelomeric microdeletion as the etiology of many syndromes of multiple congenital anomalies, mental retardation and facial dysmorphy. A loss of contiguous genes shows a high phenotypical variability and at the same time it is significant for genetic prognosis. 1) Variability of clinical features depends on the size and pathogenetic mechanism of underlying deletion; 2) Dysmorphic face features are of a characteristic type and can be somatoscopically recognized; 3) Heart defects and mental retardation are common features of microdeletion syndromes; 4) New mutations represent the most common etiology of microdeletions; only 1 to 10% of mutations are transmitted from the parental gonadal mosaics, from the balanced translocation or from the same microdeletion in parents; 5) Recurrence risk is low, but it may be as high as 50% in individual cases of inherited mutation; 6) Genetic heterogeneity is high and the responsible genes can be located at different chromosomes (e.g. Di George syndrome due to mutation on 22q or 10q) and can also result from microdeletion or point mutation (in the Shprintzen syndrome 70 % represent microdeletion and 30 % point mutation at 22q11, in Rubinstein-Taybi syndrome 10 % cases result from microdeletions and 90% from point mutations); 7) Population incidence ofmicrodeletions is high (1:4000 to 1:30 000) because their etiologicmechanism is related to the common unequal crossing over; 8) Imprinting plays a role in some cases, e.g. Prader-Willi syndrome results from nullisomy of paternal 15q12 chromosome, Angelman syndrome is related to that of maternal 15q12 chromosome; 9) Prenatal prevention of the high risk familial chromosomal rearrangements is feasible since the 12th gestation week.

Oddělení klinické genetiky Ústavu biologie a lékařské genetiky 2 LF UK Praha

Microdeletion syndromes

Mikrodeleční syndromy = Microdeletion syndromes /

Lit: 15

Souhrn: eng