Východisko. Heteroplazmická mutace 8993 T>G mitochondriální DNA (mtDNA) v genu pro podjednotku 6 F0F1-ATPsyntázy se nejčastěji projevuje syndromem NARP (Neurogenic Muscle Weakness, Ataxia, and Retinitis Pigmentosa) nebo Leighovým syndromem. Předmětem sdělení je popis klinických příznaků a výsledků biochemických a molekulárně genetických vyšetření u sedmi postižených dětí ze dvou rodin s výskytem mtDNA mutace 8993 T>G. Metody a výsledky. U sedmi dětí, které se narodily ve dvou pokrevně nepříbuzných rodinách po fyziologickém těhotenství v termínu a s normální porodní hmotností, se v kojenecké věku rozvinulo neprospívání, progredující hypotonický syndrom nebo naopak kvadruspasticita, zástava psychomotorického vývoje, kardiomyopatie, hepatopatie a hyperlaktacidémie. Pět dětí zemřelo v prvním roce života v průběhu respiračního onemocnění, jedna dívka zemřela pod obrazem syndromu náhlého úmrtí. Pouze jediný chlapec s kvadruspasticitou a úplnou zástavou psychomotorického vývoje žije ve věku 8 let. Molekulární analýza u všech vyšetřovaných dětí a jejich klinicky zdravých matek prokázala přítomnost heteroplazmické mutace mtDNA 8993 T>G. Zatímco hladina heteroplazmie mtDNA mutace 8993 T>G u obou matek byla v rozmezí 15–22 %, u vyšetřovaných dětí byl podíl mutované mtDNA ve všech studovaných tkáních vyšší než 90 %. Závěry. Klinické projevy heteroplazmické mtDNA mutace 8993 T>G bývají heterogenní, ale při heteroplazmii nad 90 % jsou nejen velice závažné, ale obvykle i neslučitelné s životem. V obou vyšetřovaných rodinách došlo mezi dvěma generacemi k prudkému nárůstu hladiny heteroplazmie mtDNA mutace 8993 T>G.

Background. The most frequent manifestations of heteroplasmic mitochondrial DNA (mtDNA) mutation 8993 T>G are Leigh syndrome or NARP syndrome (Neurogenic Muscle Weakness, Ataxia, and Retinitis Pigmentosa). The authors describe heterogeneity of clinical symptoms and results of biochemical and molecular analyses in seven severely clinically affected children from two unrelated families with heteroplasmic mtDNA mutation 8993 T>G. Methods and Results. Seven clinically affected children from two unrelated families were born in term after an uneventful pregnancy. The failure to thrive, psychomotor retardation, hypotonic or spastic quadruparesis, hypertrophic cardiomyopathy, hepatopathy and hyperlactacidaemia developed after birth. Five children died in the first year of life during acute respiratory infection, one girl died at the age of 3 months with sudden death syndrome, only one boy with spastic quadruparesis and severe psychomotor retardation survived to the age of 8 years.Molecular analyses in all investigated children and their clinically non-affected mothers revealed the presence of heteroplasmic mtDNA mutation 8993 T>G. Mutated copies of mtDNA molecules in maternal tissues were in the range of 15–22 %. The mutation load in all analysed children’s tissues was higher than 90 %. Conclusions. A broad spectrum of clinical symptoms may be observed in families with heteroplasmic mtDNA mutations 8993 T>G. Affected children with a mutation load higher than 90 % usually do not survive after infancy. In both investigated families, a profound increase in the levels of heteroplasmy of mtDNA mutation 8993 T>G was observed in two subsequent generations.

Klinika dětského a dorostového lékařství Centrum integrované genomiky 1 LF UK VFN Praha

Heterogenous manifestation of heteroplasmic mtDNA mutation 8993 T>G in two families

Rozmanitost projevů heteroplazmické mtDNA mutace 8993 T>G ve dvou rodinách = Heterogenous manifestation of heteroplasmic mtDNA mutation 8993 T>G in two families /

Heterogenous manifestation of heteroplasmic mtDNA mutation 8993 T>G in two families /

Lit: 30

Souhrn: eng