Inaktivace genu p53mutací je jednímz nejčastěji se vyskytujících genetických jevů u lidských nádorů, což poukazuje na centrální úlohu p53 jako nádorového supresoru. Funkční protein p53 působí jako silný transkripční faktor vážící se na minimálně 300 různých promotorových sekvencí v genomu. Jako transkripční faktor může p53 široce měnit profil specifické genové exprese, což vede k zástavě buněčného cyklu a/nebo k apoptóze. Transkripční aktivita proteinu p53 je velmi přísně regulována a její bazální aktivita je zvýšena v buňkách vystavených široké škále stresových faktorů. Stresem regulovaná transaktivační funkce p53 je řízena jeho sekvenčně specifickou DNA-vazebnou doménou a je koordinována specifickými protein-proteinovými interakcemi, které mohou být modulovány kovalentními a nekovalentními modifikacemi. Mutantní formy proteinu p53 jsou defektní v sekvenčně specifické vazbě na DNA, neboť mutace měnící smysl kodonu ovlivňují základní vlastnosti proteinu. Analýzy mutovaných p53 ukázaly, že existují různé konformační třídy mutantů a že reaktivace každé z těchto tříd vyžaduje odlišnou strategii závisející namechanizmu vzniku chybné konformace proteinu p53. Potenciální aktivace nemutovaného i mutovaného proteinu p53 in vivo vzbuzuje naději na vývoj protinádorových léčiv použitelných k léčbě rakoviny v kombinaci se sofistikovanou diagnostikou.

Mutational inactivation of the p53 gene products is one of the most common genetic events that occur in human cancer confirming the central role of p53 as a tumour suppressor. The wild type p53 protein acts as a powerful transcription factor binding as many as 300 different promoter sequences in the genome. As a transcription factor, p53 can broadly alter patterns of specific gene expression leading to cell-cycle arrest and/or apoptosis. The transcriptional activity of the p53 protein is precisely regulated and its basal activity is enhanced in cells exposed to a wide variety of stress signals. This stress regulated transactivation function of p53 is driven by its sequence-specific DNA-binding domain and is co-ordinated by specific protein-protein interactions that can be modulated by covalent and non-covalent modifications. The mutant forms of p53 protein are defective in sequence specific DNA-binding because the missense mutation affects one or all of the assembly pathways. Analysis of p53 mutant has shown that different conformational classes of mutants exist and the reactivation of each class requires a different strategy depending on the mechanism of p53 protein misfolding. Potential reactivation of both wild type and mutant p53 protein in vivo raises our hopes of developing anti-cancer drugs useful in combination with sophisticated diagnostics for the treatment of cancer.

Základna experimentální onkologie Masarykův onkologický ústav Brno

Relevance of p53 protein and its mutations for novel strategies in cancer therapy

Význam proteinu p53 a jeho mutací pro nové strategie léčby nádorových onemocnění = Relevance of p53 protein and its mutations for novel strategies in cancer therapy /

Relevance of p53 protein and its mutations for novel strategies in cancer therapy /

Lit: 31

Souhrn: eng