Protidestičková léčba založená na inhibici trombocytárních receptorů pro adenozin difosfát (ADP) typu P2Y12, spolu s blokádou aktivace tromboxanu A2 acetylsalicylovou kyselinou, patří k zavedeným léčebným postupům v indikaci snížení trombotických komplikací u nemocných s vyšším rizikem příhody. Užití „zlatého standardu“ – clopidogrelu je spojeno s asi 30% výskytem rezistence k léčbě při polymorfizmu bioaktivačních enzymů. Tato skutečnost vedla z zavedení nových a spolehlivějších inhibitorů ADP receptorů. Prvním představitelem nové generace non-tienopyridinových reverzibilních inhibitorů ADP receptorů P2Y12 je ticagrelor. Inhibice receptoru je zprostředkována z větší míry mateřskou látkou, z menší aktivním metabolitem. Po perorálním podání se ticagrelor rychle a stabilně rezorbuje, nástup účinku je rychlý – 30 až 60 minut, eliminační poločas se pohybuje mezi 6–13 hodinami, biodegradován je izoenzymem CYP3A4 a vylučován játry do žluči. Reverzibilnost blokády a efekt omezený na 12–24 hodin vede sice na jedné straně k větším nárokům na spolupráci nemocného, na druhé straně je však docíleno větší bezpečnosti při případném krvácení či nutnosti intervence. Účinnost a bezpečnost ticagreloru byla prověřována v řadě studií, rozhodující však jsou výsledky studie PLATO. V této morbiditně/mortalitní studii byl porovnáván účinek ticagreloru s clopidogrelem u nemocných s akutními koronárními příhodami (typu STEMI i non-STEMI). Nárazová dávka ticagreloru byla aplikována 180 mg a udržovací 2× denně 90 mg, nárazová dávka clopidogrelu 300 či 600 mg a udržovací 75 mg jednou denně. Téměř všichni nemocní (94 %) byli léčeni též kyselinou acetylsalicylovou. Délka trvání léčby byla 6–12 měsíců. Doložen byl významný pokles kombinovaného ukazatele (kardiovaskulární mortality a nefatálního infarktu myokardu či iktu) proti clopidogrelu o 16 %, o stejné procento poklesl týž ukazatel při záměně kardiovaskulární úmrtnosti za celkovou mortalitu. U nemocných s implantací stentu v rámci primární intervence klesl výskyt trombotického uzávěru v místě stentu při léčbě ticagrelorem o 33 %. Při sledování bezpečnosti nedošlo k navýšení krvácivých příhod ani v jedné kategorii (závažné, život ohrožující či smrtelné). V indikaci prevenci trombotických příhod u nemocných s akutními koronárními příhodami typu anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevace úseku ST (non-STEMI příhody) či s infarktem myokardu s elevací úseku ST (STEMI příhody) je ticagrelor schválen k užití, optimálně v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, v dávce 2x denně 90 mg.

Antiplatelet therapy based on the inhibition of the platelet P2Y12 receptor for adenosine diphosphate (ADP) along with the inhibition of thromboxane A2 production by acetylsalicylic acid is among the well-established therapeutic approaches for reducing thrombotic complications in patients at a high risk. The use of the gold standard – clopidogrel – is associated with an approximately 30 % rate of resistance to treatment when there is polymorphism in the bioactivating enzymes. This fact has resulted in the introduction of new and more reliable inhibitors of ADP receptors. Ticagrelor is the first of a new generation of non-thienopyridine reversible inhibitors of ADP receptors P2Y12. The inhibition of the receptor is mediated to a greater degree by the parent substance, to a lesser degree by the active metabolite. Following oral administration, ticagrelor resorbs rapidly and stably with a rapid onset of action of 30 to 60 minutes; the elimination half-life ranges from 6 to 13 hours. It is biodegraded by the CYP3A4 isoenzyme and excreted by the liver into bile. The reversibility of the inhibition and an effect confined to 12–24 hours result, on one hand, in greater demands for patient compliance; however, on the other hand, greater safety is achieved in the case of bleeding or when an intervention is required. The efficacy and safety of ticagrelor have been tested in a number of trials; however, the results of the PLATO trial are of decisive importance. This morbidity/mortality trial compared the effect of ticagrelor with that of clopidogrel in patients with acute coronary events (of the STEMI and non-STEMI type). Ticagrelor was given at a loading dose of 180 mg, followed by maintenance doses of 90 mg twice a day; clopidogrel was given at a loading dose of 300 or 600 mg and a maintenance dose of 75 mg once a day. Nearly all the patients (94 %) were also treated with acetylsalicylic acid. The duration of treatment was 6 to 12 months. A significant reduction in the combined endpoint (cardiovascular mortality and nonfatal myocardial infarction or stroke) was demonstrated, with a decrease by 16 % compared to clopidogrel; the same decrease was noted when cardiovascular mortality was replaced by overall mortality. In patients with stent implantation as part of primary intervention, the rate of thrombotic stent occlusion decreased by 33 % with ticagrelor treatment. In terms of safety, there was no increase in bleeding episodes in any of the categories (severe, life-threatening or fatal). When indicated to prevent thrombotic episodes in patients with acute coronary events such as angina pectoris and non-ST segment elevation myocardial infarction (non-STEMI events) or with ST segment elevation myocardial infarction (STEMI events), ticagrelor has been approved for use, optimally in combination with acetylsalicylic acid, at a dose of 90 mg twice a day.

Farmakologický ústav 3 LF UK Praha

Ticagrelor – first reversible inhibitor of ADP receptor P2Y12

Lit.: 26