V roce 2009 byla aktualizována a rozšířena doporučení České pracovní skupiny pro Ph negativní (Ph-) myeloproliferativní onemocnění (CZEMP) pro diagnostiku a léčbu BCR/ABL-negativních myeloproliferativních onemocnění (MPO), tj. esenciální trombocytemie (ET), polycythaemia vera (PV) a primární myelofibrózy (PMF). V tomto článku jsou podrobně rozvedena východiska doporučených postupů. Kritéria CZEMP pro diagnostiku ET a PMF se opírají o histopatologický (HP) nález, který však musí být bezpodmínečně v souladu s popsanými klinickými a laboratorními charakteristikami u ET, resp. různých stadií PMF. Počet trombocytů není pro diagnózu rozhodující. U případů, u kterých není k dispozici adekvátně odebraný a odečtený HP nález, doporučujeme užít kritérií Polycythemia Vera Study Group (PVSG). Diagnostika typické PV se opírá o průkaz mutace V617F genu JAK2 za předpokladu významného zvýšení hodnot červeného krevního obrazu. Při jeho hraničních hodnotách je nutný průkaz zvýšené celkové masy erytrocytů (RCM). U atypických případů, není-li přítomna polyglobulie (anebo zvýšená hodnota RCM), postačuje HP obraz PV dle definice WHO plus nález mutace V617F JAK2, anebo není-li přítomna mutace JAK2 V617F, stačí HP obraz PV + průkaz polyglobulie (anebo zvýšeného RCM). Principy léčby ET i ostatních MPO s trombocytemií (MPO-T; tj. raných stadií PMF a PV) jsou identické. Pacienti jsou stratifikováni podle přítomnosti trombotického rizika (předchozí trombózy, dalšího trombofilního stavu, mutace JAK2), přítomnosti symptomů onemocnění (obvykle mikrocirkulačních), počtu trombocytů a věku. Pouze pacienti do 65 let bez uvedených rizik s počtem trombocytů pod 1 000 × 109/ l jsou považováni za nízkorizikové a nevyžadují cytoreduktivní léčbu. Ostatní jsou vysokorizikoví a jsou indikováni k tromboredukci. Od věku nad 65 je možno užít potenciálně leukemogenní hydroxyureu (HU), u mladších volíme mezi anagrelidem (ANG) a interferonem-? (IFN). U vysokorizikových nemocných je cílem udržet trombocyty trvale pod 400, u nízkorizikových pod 600 × 109/ l. Při PV přistupuje jako trombotické riziko i polycytemie samotná. Tu léčíme venepunkcemi nebo erytrocytaferézami, v případě nemožnosti dosáhnout cílových hodnot hematokritu ? 45 podáváme cytoreduktivní terapii HU u pacientů nad 65 let, IFN u mladších jedinců. Všichni nemocní s trombocytemií při PV jsou vysokorizikoví a mají indikaci k cytoreduktivní léčbě. Kyselina acetylsalicylová se podává u MPO-T s trombocyty < 1 000 × 109/ l (při vyšších hodnotách hrozí krvácení) i u všech pacientů s PV, nemají-li kontraindikaci. V případě normalizace počtu trombocytů ji lze u nízkorizikové ET nebo PMF vysadit, u JAK2+ pacientů s PV nikoli. Léčba pokročilých stadií PMF s cytopeniemi je symptomatická, základem je substituce transfuzními přípravky. Jedinou kurativní terapií PMF je alogenní transplantace krvetvorných buněk. Tu nesmíme indikovat příliš brzy vzhledem k jejím rizikům, ale zároveň ne příliš pozdě - nesmíme dopustit přechod do akutní leukemie, avizovaný blasty v krevním obrazu. Indikací je přítomnost alespoň jednoho z kritérií: hodnoty hemoglobinu < 100 g/ l, leukocytů < 4 × 109/ l a trombocytů < 100 × 109/ l, jakýkoli počet myeloblastů nebo ? 10 % nezralých granulocytů v diferenciálním krevním obraze, > 1 erytroblast na 100 buněk - vše při opakovaných vyšetřeních v rozmezí alespoň dvou měsíců, a dále rychlý rozvoj hepato-/splenomegalie, přítomnost celkových symptomů onemocnění, portální hypertenze a rozsáhlých otoků.

In 2009, the recommendations of the Czech Collaborative Group for Ph- Myeloproliferative Diseases (CZEMP) for diagnosis and treatment of BCR/ABL-negative myeloproliferative diseases (MPD), i.e. essential thrombocythemia (ET), polycythaemia vera (PV) and primary myelofibrosis (PMF) were updated and extended. The present article gives the rationale of the recommendations in full detail. The CZEMP diagnostic criteria for ET and PMF are based on histopathological (HP) findings, which must unconditionally be in line with the given clinical and laboratory characteristics of ET or of a certain stage of PMF, respectively. The platelet count is not decisive for diagnosis. In cases lacking an adequately taken and read HP finding, the Polycythemia Vera Study Group (PVSG) criteria are recommended. The diagnosis of typical PV is based on demonstration of the V617F mutation of the JAK2 gene along with a significant increase of red cell parameters. If these are close to borderline, the demonstration of increased total red cell mass (RCM) is required. In atypical cases lacking polyglobulia or elevated RCM, the HP picture of PV (in accordance with WHO description) plus JAK2 V617F mutation is satisfactory for diagnosis, or, in cases lacking JAK2 V617F mutation, the HP picture of PV along with polyglobulia (or increased RCM) is sufficient. The treatment principles of ET and other MPDs with thrombocythemia (MPD-T; i.e. the early stages of PMF and PV) are identical. The patients are stratified by their thrombotic risk (preceding thrombosis, another thrombophilic state, JAK2 mutation), presence of disease symptoms (mainly microcirculatory), platelet count and age. Only patients up to 65 years lacking the above mentioned risks with a platelet count < 1 000 × 109/?l are considered as low-risk and do not demand cytoreducing therapy. The others are high-risk ones and have an indication for thromboreduction. In patients older than 65 years, the potentially leukemogenic drug hydroxyurea (HU) may be used. In the younger ones, the choice is between anagrelide (ANG) or interferon-? (IFN). In high-risk patients, the treatment goal is to maintain platelet counts below 400, and in low-risk ones, below 600 × 109/?l. In PV, polycythemia itself is another thrombotic risk factor. The condition is treated by bloodletting or erythrocytaphereses. If hematocrit levels ? 45 are not achieved, cytoreductive therapy using HU in patients over 65 years, or IFN in younger individuals is required. All patients with thrombocythemia in PV are high-risk and have an indication for cytoreduction. Acetylsalicylic acid is given to all patients with MPD-T with platelets < 1 000 × 109/?l (at higher counts, hemor­rhage is imminent), and to all individuals with PV, unless contraindication is present. In case of platelet count normalization, it may be withdrawn in cases of low-risk ET or PMF, not in JAK2+ PV. The treatment of advanced stages of PMF is symptomatic, with substitution of blood derivatives being the basis. The only curative treatment is allogeneic stem cell transplantation, which should not be indicated too early seeing to its risks, but also not too late – we must not allow transition into acute leukemia, which is heralded by blasts in the blood picture. The indication is the presence of any of the following criteria: values of hemoglobin < 10?g/?dl, WBC < 4 × 109/?l and platelets ?< 100 × 109/?l, any percentage of blasts or ? 10% immature granulocytes in the differential picture, > 1 erythroblast per 100 cells – all at repeated examinations within at least a 2-month interval, and in addition, rapid progression of hepato-/splenomegaly, presence of gene­ral symptoms of the disease, portal hypertension and extensive swellings.

Ústav hematologie a krevní transfuze Klinický úsek Praha

Diagnosis and treatment of BCR/ABL-negative myeloproliferative diseases - principles and rationale of CZEMP recommendations

Diagnostika a léčba BCR/ABL-negativních myeloproliferativních onemocnění - editorial.

Lit.: 256