Východiska: Analýza hlavních predispozičních genů BRCA1 a BRCA2 podmiňujících vznik dědičných forem karcinomu prsu umožňuje identifikaci vysoce rizikových osob. Kromě zpřesnění odhadu rizika onemocnění lze nosiče patogenních mutací zařadit do programů pro časnou diagnostiku a prevenci onemocnění a v případě jeho rozvoje i specifickou léčbu. Nosiči mutací v hlavních predispozičních genech však tvoří přibližně jen 25 % populace vysoce rizikových pacientů. V nedávné době byla identifikována řada dalších genů, jejichž alterace zvyšují riziko karcinomu prsu a některých dalších nádorů. Tyto geny se však vyznačují nižším rizikem vzniku onemocnění a výraznou populační variabilitou ve světě. Cíl: Provedli jsme shrnutí studií analyzujících dědičné mutace v genech středního rizika v populaci pacientů s karcinomem prsu a případně dalšími nádorovými onemocněními v ČR s cílem vyhodnotit současné možnosti uplatnění analýz těchto genů v klinické praxi. Výsledky: V populaci onkologických pacientů v ČR byly provedeny analýzy genů ATM, CHEK2, NBS1 (NBN) a PALB2. Vyšetřované populace pacientů zahrnovaly především soubory vysoce rizikových pacientek s karcinomem prsu bez nálezu alterací v hlavních predispozičních genech BRCA1/2. Závěry: Na základě výsledků provedených studií lze u BRCA1/2-negativních pacientek z rizikových rodin s karcinomem prsu pro klinické testování v ČR doporučit analýzu patogenních variant genu CHEK2 (především mutace c.1100delC a rozsáhlé delece postihující exony 9–10). Missense varianty genu CHEK2 nelze zatím jednoznačně klinicky hodnotit. Analýzy mutací genů ATM a NBS1 (NBN) nejsou s ohledem na malou frekvenci jejich výskytu vhodné pro klinické hodnocení. Nadějná je analýza patogenních variant genu PALB2 u BRCA1/2-negativních pacientek z rodin s mnohočetným výskytem karcinomu prsu, jejíž význam v této skupině může být v naší populaci srovnatelný s významem mutací v genu BRCA2.

Background: Analysis of the major breast cancer (BC) predisposition genes BRCA1 and BRCA2 enables identification of high-risk individuals. Specialized programs enrolling the carriers of BRCA1/2 mutations facilitate an improvement in prevention and early diagnostics in asymptomatic individuals and rationalize the selection of individualized treatment in case of a BC onset. However, the carriers of mutations in the major predisposition genes represent only approximately 25% of cases among high-risk BC patients. Numerous candidate predisposing genes for breast and other cancers have recently been identified. The risk of cancer development associated with alterations in these genes is lower, and there is a considerable population variability in different regions worldwide. Aim: We have performed mutation analyses of moderate-risk cancer susceptibility genes to evaluate their clinical importance for genetic counseling in high-risk patients suffering from breast and other cancers in the Czech population. Results: Czech oncological patients were analysed for mutation in ATM, CHEK2, NBS1 (NBN) and PALB2 genes. The majority of analyzed individuals represent the population of high-risk BRCA1/2-negative BC patients. Conclusions: Based on results of this study, we recommend an analysis of recurrent truncating mutations in the CHEK2 gene (the c.1100delC mutation and a large deletion affecting exons 9–10) in BRCA1/2- negative patients from high-risk BC families. A clinical assessment of missense variants in CHEK2 is not suitable. A routine mutation analysis of the ATM and NBS1 (NBN) genes is not recommended in BC patients due to the low frequency of alterations in these genes in the Czech Republic. An identification of truncating mutations in the PALB2 gene is important in BRCA1/2-negative BC patients from families with a strong history of BC (HBC families). The frequency of PALB2 mutations may be comparable to the frequency of mutations in the BRCA2 gene in Czech HBC families.

Klinika komplexní onkologické péče MOÚ Brno

Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů MOÚ Brno

Ústav biochemie a experimentální onkologie 1 LF UK a VFN Praha

Clinical importance of a genetic analysis of moderate-risk cancer susceptibility genes in breast and other cancer patients from the Czech Republic

Obsahuje 4 tabulky

Literatura