Rezistence k indukci smrti je jedním z charakteristických znaků nádorové buňky, jež ovlivňuje od počátku jak samotný proces neoplastické transformace, tak i pozdější odpověď na onkologickou léčbu. Cílem tohoto přehledového článku je shrnout recentní informace o programované buněčné smrti zdravých i nádorových buněk a o nových možnostech protinádorové terapie zacílené na tyto signální dráhy. Podrobněji jsou popsány tři hlavní typy: apoptóza, programovaná nekróza a buněčná smrt spojená s autofagií. Především apoptóza hraje významnou roli nejen při neoplastické transformaci buňky, ale i jako jeden z faktorů určujících úspěšnost protinádorové terapie. V textu je podán přehled hlavních signálních drah a molekul podílejících se na regulaci apoptózy ve zdravých buňkách. Většina nádorových buněk nese mutace v proteinech přímo či nepřímo se účastnících indukce a exekuce buněčné smrti, jako jsou proteiny p53, členové rodiny Bcl‑2, proteiny inhibující apoptózu (IAPs), receptory/ligandy smrti a další. U těchto významných regulátorů jsou popsány jejich nejčastější mutace či změny exprese vyskytující se v buňkách konkrétních typů nádorů. Na závěr je podán přehled ně­kte­rých nových léčiv zaměřených na modulaci programované buněčné smrti, jež právě procházejí klinickými zkouškami. Díky intenzivnímu výzkumu je možné stále detailnější porozumění procesům, které v umírající buňce probíhají, a na jejich základě pak lze navrhovat léčiva nové generace, jež v kombinaci s tradiční terapií umožní významné zlepšení odpovědi na protinádorovou terapii.

Resistance to programmed cell death is one of the hallmarks of cancer cells that affects the process of malignant transformation as well as response to cancer therapy. The goal of this review is to summarize recent information about programmed cell death (PCD) in healthy and cancer cells, as well as new perspectives for anticancer treatments targeting these signaling pathways. Three main types of PCD are described in detail: apoptosis, necrosis/necroptosis and cell death associated with autophagy. Among them, apoptosis plays the key role in both malignant transformation and response to therapy. In this review, we describe main signaling pathways and molecules participating in apoptosis regulation in healthy cells. In most cancer cells, mutations or aberrant expression of proteins directly or indirectly involved in induction and execution of cell death can be detected – p53, Bcl‑2 family proteins, inhibitors of apoptosis, death receptors/ligands and other proteins. Mutations or changes in expression of these proteins and their relation to certain types of tumors are described. Finally, we provide a review of recently developed treatments that target and reactivate the machinery of programmed cell death and are currently tested in clinical trials. Key words: programmed cell death – apoptosis – necroptosis – autophagy – caspases – Bcl‑2 This work was supported by the European Regional Development Fund and the State Budget of the Czech Republic (RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/03.0101) and by MH CZ – DRO (MMCI, 00209805). The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Submitted: 14. 1. 2014 Accepted: 6. 3. 2014

Regionální centrum aplikované molekulární onkologie Masarykův onkologický ústav Brno

Programmed cell death in cancer cells