Neurofibromatosis von Recklinghausen typ 1 (NF1) je multisystémové, autozomálně dominantně dědičné neurokutánní onemocnění charakterizované postižením kůže, centrálního a periferního nervového systému, oka, kostí a cévní stěny. Incidence je 1:3000 živě narozených dětí. Příčinou rozvoje onemocnění je mutace tumor supresorového genu NF1 (17q11.2) a z toho vyplývající porucha tvorby neurofibrominu - cytoplazmatického proteinu, přednostně exprimovaného v neuronech, Schwannových buňkách, oligodendrocytech, astrocytech a leukocytech. Hlavní úkolem neurofibrominu je jeho funkce negativního regulátoru komplexu Ras. Porucha této funkce je u NF1 dávána do souvislosti s výskytem mnohočetných nádorových procesů, které histologicky odpovídají hamartomům nebo benigním nádorům. Nádory centrálního nervového systému jsou především gliomy nízkého gradu (pilocytární astrocytom, grade I), zvláště v průběhu zrakové dráhy. Tyto nádory jsou často klinicky asymptomatické. Gliomy bývají časté také v oblasti mozkového kmene a mohou být nalezeny také jinde v mozku a v míše. Hydrocefalus může být u NF1 komplikací gliomu nebo vzniká při stenóze distální části mokovodu. V periferním nervovém systému se objevují neurofibromy a plexiformní neurofibromy. Plexiformní neurofibromy mají významné celoživotní riziko malignizace. Klinická diagnóza NF1 je definována sedmi diagnostickými kriterii a ke stanovení diagnózy je nutný nález alespoň dvou z nich. Metodika přímé DNA analýzy rozsáhlého NF1 genu (61 exonů) je vypracována. Výsledky studií genotyp-fenotyp jsou ale málo průkazné a predikce průběhu onemocnění podle nalezené mutace není v současné době možná. Frekvence sporadického výskytu NF1 je vysoká (30 - 50 %). Variabilita fenotypu onemocnění je výrazná i v rámci jedné rodiny. Kauzální terapie není v současné době známa - léčba je symptomatická. Při progredujícím low-grade gliomu je metodou volby chemoterapie, pro plexiformní neurofibromy chirurgické řešení.

Neurofibromatosis von Recklinghausen type 1 (NF1) is a multisystem, autosomal dominant hereditary neurocutaneous disease characterized by skin, central and peripheral nervous system , eyes , bone, endocrine, gastrointestinal and blood vessel wall involvement. It has an estimated frequency of 1 in 3000. Neurofibromatosis type 1 is caused by mutations in the large NF1 gene located on chromosome 17q11.2, encoding the cytoplasmic protein neurofibromin. It is expressed in multiple cell types but is highly expressed in Schwann cells, oligodendrocytes, neurons, astrocytes and leukocytes. Neurofibromin is known to act as a tumor suppressor via Ras-GTPase activation, which causes down-regulation of cellular signaling via the Ras/mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway. Failure of this function is associated with a tendency to form tumors which are histologically hamartomas as well as benign tumors. Tumors of the central nervous system include low-grade gliomas (pilocytic astrocytomas grade I), especially optic pathway gliomas. They are often clinically asymptomatic. Other intracranial tumors are in the brain stem and also elsewhere in the brain and spinal cord. Hydrocephalus may be a complication of NF1 gliomas or due to stenosis of the distal part of the aqueduct Silvii. Cutaneous and subcutaneous neurofibromas or plexiform neurofibromas are localized in the peripheral nervous system. Plexiform neurofibromas have a significant lifetime risk of malignancy. The clinical diagnosis of NF1 is defined by diagnostic criteria. The NF1 diagnosis is satisfied when at least two of the seven conditions are met. The method of direct DNA analysis of large NF1 gene (61 exons) is available. The results of studies of genotype - phenotype established few correlations. But predicting the disease by finding mutations is not currently possible. NF1 exhibits a wide range of variability of expression and complete penetrance, even within the same family. About half of cases are new mutations. The treatment of patients with neurofibromatosis is symptomatic. Central nervous system symptomatic low-grade gliomas are most often treated with chemotherapy. For plexiform neurofibromas surgical removal is currently the only treatment option.

1 ortopedická klinika 1 LF UK a FN Motol Praha

Klinika dětské neurologie 2 LF UK a FN Motol Praha

Klinika zobrazovacích metod 2 LF UK a FN Motol Praha

Ústav biologie a lékařské genetiky 2 LF UK a FN Motol Praha

Ústav patologie a molekulární medicíny 2 LF UK a FN Motol Praha

Neurofibromatosis von Recklinghausen type 1 (NF1) – clinical picture and molecular-genetics diagnostic