Kolorektálny karcinóm je v súčasnosti jedným z najčastejších nádorových ochorení vyskytujúcich sa v rozvinutých krajinách. Pochopenie molekulárnych princípov jeho vzniku patrí opätovne v poslednom čase medzi priority v oblasti onkogenetického výskumu. Kolorektálny karcinóm je zároveň aj vhodným modelom pre štúdium kancerogenézy z dôvodu dobrej dostupnosti prekanceróznych lézií a tiež z dôvodu existencie viacerých jasne popísaných hereditárnych foriem ako familiárna adenomatózna polypóza a Lynchov syndróm. Klasický model kolorektálnej tumorigenézy, popísaný Fearonom a Vogelsteinom, predstavuje tradičnú cestu vývoja kolorektálneho karcinómu zo sekvencie adenóm‑karcinóm. Tento model bol postavený na dôkladnej analýze mutácií v jednotlivých morfologických štádiách kancerogenézy, ktorých progresívna akumulácia vedie k malígnej transformácii kolonického epitelu. V posledných rokoch bol však prijatý aj alternatívny model vývoja kolorektálneho karcinómu zo seratovaných prekurzorov. Táto cesta vývoja, nazývaná aj seratovaná cesta, priniesla nový pohľad na kolorektálnu tumorigenézu. V súčasnosti sa predpokladajú minimálne tri molekulárne cesty kolorektálnej tumorigenézy: 1. cesta chromozómovej instability reprezentovaná dedičnou formou familiárnej adenomatóznej polypózy; 2. mutátorová cesta s mismach repair fenotypom reprezentovaná dedičnou formou Lynchovho syndrómu, ale aj časťou sporadických kolorektálných karcinomov; a 3. hypermetylačná seratovaná cesta charakterizovaná vysokou frekvenciou hypermetylácie CpG ostrovčekov promótorových oblastí určitých génov (CIMP+).

Colorectal cancer is currently one of the most frequent cancers in developed countries. Understanding the molecular principles of its pathogenesis has recently come into focus of many oncogenetic studies. Colorectal cancer also represents an ideal model for the study of molecular basis of cancerogenesis owing to the wide availability of its precursor lesions and the existence of several notorious genetic predispositions such as familial adenomatous polyposis and Lynch syndrome. The classical model of colorectal tumorigenesis, described by Fearon and Vogelstein, suggested the idea of a conventional progression from adenoma to carcinoma. It was based on a careful analysis of mutations occurring within particular stages of carcinogenesis with regards to their stepwise accumulations leading to neoplastic transformation of the colonic epithelium. Recently, new evidence has pointed to an alternative model of colorectal tumorigenesis introducing the concept of serrated precursors. This alternative pathway, known as the serrated pathway, has provided a new perspective on colorectal cancer development. Nowadays, three molecular pathways leading to colorectal tumorigenesis are recognized: 1. the chromosomal instability pathway typified by familial adenomatous polyposis; 2. the mutator pathway characterized by inactivation of DNA mismatch repair genes such as in Lynch syndrome or a number of sporadic colorectal cancers; 3. the hypermethylation serrated neoplasia pathway characterized by excessive methylation of some CpG islands in the promoter region of certain genes (positive CpG islands methylator phenotype) (CIMP+). Key words: colorectal cancer – colorectal tumorigenesis – Lynch syndrome – microsatellite instability – hypermethylation phenotype The author declares she has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 14. 7. 2016 Accepted: 8. 9. 2016

Oddelenie klinickej genetiky Ústav lekárskej biológie genetiky a klinickej genetiky LF UK a UN Bratislava Slovenská republika

Genetics of colorectal tumorigenesis (possibilities of testing and screening prediction of hereditary form of colorectal cancer – lynch syndrome)