Od roku 2013 jsou předkládány poznatky ze studií hledajících optimální léčbu nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC). Dosavadní výsledky léčby, přes vynaložené prostředky, nejsou uspokojivé a pětiletého přežití dosahuje jen 11,7 % pacientů. Stále více se ukazuje význam přítomnosti mutací RAS, která se v průběhu onemocnění mění. Hypoxie, jež přirozeně vzniká v rostoucím nádoru nebo vlivem antiangiogenní léčby, vyvolává negativní selekční tlak na buňky s mutací KRAS a vede ke vzniku nových mutovaných klonů v nádoru. Transformuje nemutovaný (divoký) typ RAS (wt RAS), který se aktivuje nezávisle na EGFR. Změněné mikroprostředí nádoru mění jeho chování. Anti-EGFR léčba metastazujícího kolorektálního karcinomu s wt RAS v 1. linii vytváří změny v nádoru, které po vzniku rezistence významně zvyšují účinnost antiangiogenní léčby ve 2. linii. Naopak antiangiogenní léčba mCRC s wt RAS v 1. linii vyvolává změny, které snižují úspěšnost anti-EGFR léčby ve 2. linii. Pochopení tohoto biologického chování nádoru usnadňuje správnou volbu sekvenční léčby mCRC s wt RAS. Preklinické poznatky jsou potvrzovány v klinických studiích. Přesto existují rozporné výsledky studií porovnávajících léčbu s cetuximabem/panitumumab a bevacizumabem v 1. linii léčby mCRC s wt RAS. Postupnou analýzou studií FIRE-3, PEAK a CALGB/SWOG 80405 se daří najít správnou sekvenční léčbu.

Since 2013 new insights continue to be published obtained in studies looking for optimum therapies of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). Treatment results observed so far, in spite of the resources spent, fall short of being satisfactory, with only 11.7% patients attaining five-year survival. The presence of RAS mutations is becoming increasingly important as it has been observed to change over the course of the disease. Hypoxia known to develop naturally in a growing tumour or as a result of antiangiogenic therapy leads to selection pressure for cells harbouring mutated KRAS and results in the development of new mutated clones in the tumour. Transformation occurs of the non-mutated (wild-type) RAS (wt RAS) that becomes active independently of EGFRrelated mutation. Changed microenvironment influences the behaviour of the tumour. Anti-EGFR first-line therapy of mCRC harbouring wt RAS results in changes in the tumour that, once resistance has developed, significantly increase the efficacy of second-line antiangiogenic treatment. Antiangiogenic therapy of wt RAS mCRC as first-line, on the contrary, produces changes that reduce the successes obtained with second-line anti-EGFR therapy. Understanding this biological behaviour of tumours facilitates correct selection of sequential therapy of wt RAS mCRC. Preclinical data are being confirmed in clinical studies. Even so, contradictory results are obtained in clinical studies comparing therapy with cetuximab/panitumumab with that using bevacizumab as first-line therapies of wt RAS mCRC. Applying gradual analysis to FIRE3, PEAK and CALGB/SWOG 80405 trials it is possible to succeed in finding correct sequential treatment.

Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové

Optimum sequential therapy of metastatic colorectal cancer with non-mutated RAS gene: rational biological foundation for the choice of first-line EGFR inhibitors

Literatura