Východiska: Syntetická letalita je typ genové interakce, při níž je mutace v jednom z interagujících genů slučitelná s životaschopností buňky, ale vyřazení obou genů z funkce vede k buněčné smrti. Odhalením letálního účinku inhibitorů poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP) na BRCA1/ 2 mutantní buňky byl otevřen jeden z důležitých směrů vývoje cílené terapie v onkologii. Olaparib patřící do skupiny inhibitorů PARP se díky tomu mohl stát prvním registrovaným léčivem fungujícím na principu syntetické letality a je nyní používán v klinické praxi hlavně v léčbě rekurentních high-grade serózních ovariálních karcinomů. Současný výzkum se zaměřuje na kombinovaný přístup, kdy by se podáním inhibitorů PARP spolu s inhibitory kináz zapojených do kontroly buněčného cyklu mohlo předcházet rezistenci k léčbě inhibitory PARP či již vzniklou rezistenci překonat. Zároveň probíhají klinické studie, které by mohly pomoci rozšířit využití inhibitorů PARP pro další typy malignit vykazující obdobný fenotyp jako mutace v genech BRCA (BRCAness fenotyp). Hledání dalších cílů pro vývoj nových léčiv na principu syntetické letality bylo usnadněno díky metodě CRISPR/ Cas9, stále však přetrvává klíčový faktor neúspěchů screeningových experimentů, kterým je neúplná penetrance syntetické letality napříč populací buněk tumoru. Cíl: Záměrem této práce je poskytnout přehled současného využití principu syntetické letality v onkologické léčbě a nastínit, s jakými výzvami se nyní potýká výzkum potenciálních cílů pro vývoj nových léčiv založených na syntetické letalitě.

Background: Synthetic lethality is a gene interaction where a defect in one of the interacting genes is compatible with cell viability, whereas the disruption of both genes leads to cell death. The discovery of the lethal effect of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors in BRCA1/2 mutant cells has opened an important direction in the development of targeted therapy in oncology. The PARP inhibitor olaparib has become the first registered drug for recurrent high- -grade serous ovarian cancer treatment based on synthetic lethality that has reached the clinic. Current research focuses on the combination of PARP inhibitors and inhibitors of kinases, which control the cell cycle, to prevent or overcome resistance to PARP inhibitors. There are also ongoing clinical trials which examine PARP inhibitor treatment in other types of cancers including tumours presenting the so-called BRCAness phenotype. Screenings for new synthetic lethalities which could serve as potential targets for new drug development have improved with the CRISPR/Cas9 technology, but another key problem persists in the screening efforts, namely the incomplete penetrance of synthetic lethality throughout a tumour cell population. Purpose: This paper summarises the current application of synthetic lethality principles in oncology and discusses the challenges in research focused on potential new drugs based on synthetic lethality.

Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologický ústav Brno

Klinika radiační onkologie Masarykův onkologický ústav Brno

Regionální centrum aplikované molekulární onkologie Masarykův onkologický ústav Brno

Synthetic lethality - its current application and potential in oncological treatment

Citace poskytuje Crossref.org