Triple negativní karcinom prsu tvoří přibližně 15-20 % všech karcinomů prsu a vyznačuje se ztrátou exprese a-estrogenových, progesteronových a HER2 receptorů, převážně s nízkou diferenciací. Většina z triple negativních karcinomů prsu patří do basal-like podskupiny. Častěji se vyskytuje u mladších žen a bývá spjat s výskytem dědičných nebo sporadických forem karcinomu prsu způsobeným patogenní mutací v genu BRCA1, vzácněji i BRCA2 či jinou genetickou vadou vedoucí k HR-deficitním nádorům.

Triple negative breast carcinoma accounts for approximately 15-20 % of all breast carcinoma and is characterized by loss of expression of a-estrogen, progesterone and HER2 receptors, predominantly low differentiation, mostly in the basal form of the subgroup. They are more common in younger women and are associated with the occurrence of hereditary or sporadic forms of breast cancer caused by a pathogenic mutation in the BRCA1 and BRCA2 gene or another genetic disorder leading to HR-deficient tumors.

• Klíčová slova
• olaparib,
• MeSH
• antitumorózní látky MeSH
• ftalaziny terapeutické užití   MeSH
• geny BRCA1 * MeSH
• geny BRCA2 * MeSH
• homologní rekombinace MeSH
• karboplatina terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• neoadjuvantní terapie MeSH
• organoplatinové sloučeniny terapeutické užití   MeSH
• PARP inhibitory farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• piperaziny terapeutické užití   MeSH
• protein BRCA1 genetika   MeSH
• protein BRCA2 genetika   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Inaktivace tumor supresorových genů BRCA1 a BRCA2 vede ke vzniku některých maligních nádorů, především karcinomu mléčné žlázy a ovaria. Ke ztrátě funkce těchto genů může dojít následkem germinálních a somatických mutací nebo epigenetických změn. Germinální mutace jsou podstatou syndromu hereditárního karcinomu prsu a ovaria. Defekt genů BRCA1/2 vyústí v poruchu homologní rekombinace, což je základní mechanismus reparace dvouřetězcových zlomů DNA. Výsledná genomická nestabilita je doprovázena vysokým rizikem nádorové transformace buňky. V pozitivním smyslu se defekt homologní rekombinace projeví ve zvýšené senzitivitě nádorů vůči chemoterapeutikům ze skupiny platinových derivátů, které přímo poškozují strukturu DNA. Novou generací protinádorových léčiv jsou inhibitory poly(ADP-riboso) polymerázy (PARP) zaměřené na potlačení opravy jednořetězcových zlomů DNA. V nádorech s poruchou homologní rekombinace vedou PARP inhibitory k akumulaci poškození DNA a k zániku nádorových buněk mechanismem syntetické letality. Platinové deriváty a PARP inhibitory jsou účinné nejen u nádorů s germinálními a somatickými mutacemi genů BRCA1/2, ale i u sporadických karcinomů s epigenetickou inaktivací těchto genů, případně s defekty dalších nezávislých genů účastnících se regulace homologní rekombinace. Pro tento fenomén je vyhrazen termín „BRCAness“. Ke stanovení BRCA1/2 statutu slouží mutační analýza, která je však vzhledem k značné délce genů BRCA1/2 a širokému spektru možných genetických změn obtížná. V současnosti se proto optimální metodikou k jejich hodnocení jeví sekvenování nové generace (next generation sequencing). Otázkou budoucnosti zůstává vývoj spolehlivých postupů testování BRCAness u sporadických nádorů a snaha o potlačení rezistence nádorových buněk k platinovým derivátům a PARP inhibitorům.

Dysfunction of tumor suppressor genes BRCA1 and BRCA2 is involved in the pathogenesis of malignant tumors, especially breast and ovarian carcinoma. BRCA1/2 genes may be inactivated by germinal and somatic mutations or epigenetic changes. Germinal mutations are responsible for the hereditary breast and ovarian carcinoma syndrome. Defects of BRCA1/2 genes lead to the failure of homologous recombination, the basic mechanism for DNA double strand break repair. The resultant genomic instability is associated with a high risk of malignant transformation of the cell, but it also results in a higher sensitivity of tumors to platinum-based chemotherapeutic compounds which damage DNA structure directly. Inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) are the next generation of antitumor agents aimed on the suppression of DNA single strand break repair. In homologous recombination deficient tumors, PARP inhibitors lead to accumulation of DNA damage and death of neoplastic cells through the mechanism of synthetic lethality. Platinum-based agents and PARP inhibitors are effective not only against tumors with germinal and somatic BRCA1/2 mutations but also against sporadic carcinomas with epigenetic BRCA1/2 inactivation or with defects of other independent genes involved in the control of homologous recombination. This phenomenon is represented by the term „BRCAness“. Mutational analysis is used for the assessment of BRCA1/2 status, but it is complicated by the prominent length of BRCA1/2 genes and a wide spectrum of possible genetic alterations. Therefore, next generation sequencing seems to represent an optimal approach for BRCA1/2 evaluation nowadays. Development of reliable diagnostic tests for BRCAness in sporadic tumors and efforts to reverse platinum and PARP inhibitors resistance represent the key objectives of the forthcoming research.

• Klíčová slova
• BRCAness,
• MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků farmakoterapie   genetika   MeSH
• geny BRCA1 * fyziologie   MeSH
• geny BRCA2 * fyziologie   MeSH
• homologní rekombinace fyziologie   MeSH
• léková rezistence MeSH
• PARP inhibitory terapeutické užití   MeSH
• prognóza MeSH
• sloučeniny platiny terapeutické užití   MeSH
• umlčování genů fyziologie   MeSH

Východiska: Syntetická letalita je typ genové interakce, při níž je mutace v jednom z interagujících genů slučitelná s životaschopností buňky, ale vyřazení obou genů z funkce vede k buněčné smrti. Odhalením letálního účinku inhibitorů poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP) na BRCA1/ 2 mutantní buňky byl otevřen jeden z důležitých směrů vývoje cílené terapie v onkologii. Olaparib patřící do skupiny inhibitorů PARP se díky tomu mohl stát prvním registrovaným léčivem fungujícím na principu syntetické letality a je nyní používán v klinické praxi hlavně v léčbě rekurentních high-grade serózních ovariálních karcinomů. Současný výzkum se zaměřuje na kombinovaný přístup, kdy by se podáním inhibitorů PARP spolu s inhibitory kináz zapojených do kontroly buněčného cyklu mohlo předcházet rezistenci k léčbě inhibitory PARP či již vzniklou rezistenci překonat. Zároveň probíhají klinické studie, které by mohly pomoci rozšířit využití inhibitorů PARP pro další typy malignit vykazující obdobný fenotyp jako mutace v genech BRCA (BRCAness fenotyp). Hledání dalších cílů pro vývoj nových léčiv na principu syntetické letality bylo usnadněno díky metodě CRISPR/ Cas9, stále však přetrvává klíčový faktor neúspěchů screeningových experimentů, kterým je neúplná penetrance syntetické letality napříč populací buněk tumoru. Cíl: Záměrem této práce je poskytnout přehled současného využití principu syntetické letality v onkologické léčbě a nastínit, s jakými výzvami se nyní potýká výzkum potenciálních cílů pro vývoj nových léčiv založených na syntetické letalitě.

Background: Synthetic lethality is a gene interaction where a defect in one of the interacting genes is compatible with cell viability, whereas the disruption of both genes leads to cell death. The discovery of the lethal effect of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors in BRCA1/2 mutant cells has opened an important direction in the development of targeted therapy in oncology. The PARP inhibitor olaparib has become the first registered drug for recurrent high- -grade serous ovarian cancer treatment based on synthetic lethality that has reached the clinic. Current research focuses on the combination of PARP inhibitors and inhibitors of kinases, which control the cell cycle, to prevent or overcome resistance to PARP inhibitors. There are also ongoing clinical trials which examine PARP inhibitor treatment in other types of cancers including tumours presenting the so-called BRCAness phenotype. Screenings for new synthetic lethalities which could serve as potential targets for new drug development have improved with the CRISPR/Cas9 technology, but another key problem persists in the screening efforts, namely the incomplete penetrance of synthetic lethality throughout a tumour cell population. Purpose: This paper summarises the current application of synthetic lethality principles in oncology and discusses the challenges in research focused on potential new drugs based on synthetic lethality.

• Klíčová slova
• Olaparib, BRCAness,
• MeSH
• lidé MeSH
• nádory vaječníků * terapie   MeSH
• oprava DNA MeSH
• PARP inhibitory * terapeutické užití   MeSH
• umělé letální mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Vrozená genetická predispozice je příčinou vzniku nádorového onemocnění u 5–10 % pacientek s karcinomem prsu. Molekulárně-genetické testování hlavních predispozičních genů je u žen s karcinomem prsu a vaječníků, které splňují indikační kritéria, součástí klinické praxe. Terapie hereditární formy onemocnění se v současnosti neliší od léčby sporadického karcinomu prsu. Prognóza pacientek s karcinomem prsu s mutací v BRCA1, BRCA2 genech se může odlišovat od prognózy pacientek se sporadickým karcinomem s ohledem na možnosti systémové terapie a zvýšené riziko vzniku dalšího onkologického onemocnění. Obsahem článku je shrnutí současných znalostí o funkcích BRCA1 a BRCA2 i dalších predispozičních genů; srovnání klinicko-patologických charakteristik hereditárního karcinomu s BRCA mutací a tzv. „BRCAness“ sporadické formy karcinomu prsu a vyhodnocení rozdílné efektivity onkologické terapie u této specifické podskupiny nemocných.

Hereditary predisposition causes neoplastic disease in 5–10% of patients with breast cancer. Molecular- genetic testing of high- penetrant genes is standard of clinical care about patients with breast and ovarian cancer, who meet the criteria for testing. Therapy of hereditary mutation associated breast cancer is not different from sporadic breast cancer therapy nowadays. Prognosis of patients with BRCA1, BRCA2 mutation associated breast cancer may be different from sporadic breast cancer patients due to the existing systemic treatment options and higher risk of other malignant disease. The aim of this article is to review the current knowledge of BRCA1 and BRCA2 functions and other predisposition genes, comparison of hereditary BRCA mutation associated breast cancer with „BRCAness“ sporadic breast cancer, and distinct effectiveness of oncological treatment in this specific subgroup of breast cancer patients.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie metody   MeSH
• farmakoterapie metody   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• lidé MeSH
• molekulární biologie * metody   trendy   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nádory prsu * diagnóza   etiologie   farmakoterapie   genetika   terapie   MeSH
• plošný screening metody   trendy   MeSH
• prognóza MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

A number of prostate cancer (PCa)-specific genomic aberrations (denominated BRCAness genes) have been discovered implicating sensitivity to PARP inhibition within the concept of synthetic lethality. Recent clinical studies show favorable results for the PARP inhibitor olaparib used as single agent for treatment of metastatic castration-resistant PCa. Using 2D and 3D cell culture models mimicking the different treatment and progression stages of PCa, we evaluated a potential use for olaparib in combination with first-line endocrine treatments, androgen deprivation, and complete androgen blockade, and as a maintenance therapy following on from endocrine therapy. We demonstrate that the LNCaP cell line, possessing multiple aberrations in BRCAness genes, is sensitive to olaparib. Additive effects of olaparib combined with endocrine treatments in LNCaP are noted. In contrast, we find that the TMPRSS2:ERG fusion-positive cell lines VCaP and DuCaP do not show signs of synthetic lethality, but are sensitive to cytotoxic effects caused by olaparib. In consequence, additive effects of olaparib with endocrine therapy were not observable in these cell lines, showing the need for synthetic lethality in combination treatment regimens. Additionally, we show that PCa cells remain sensitive to olaparib treatment after initial androgen deprivation implicating a possible use of olaparib as maintenance therapy. In sum, our preclinical data recommend olaparib as a synthetic lethal treatment option in combination or sequenced to first-line endocrine therapy for PCa patients with diagnosed BRCAness.

• MeSH
• androgeny metabolismus   MeSH
• biologické modely * MeSH
• ftalaziny farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * metabolismus   patologie   terapie   MeSH
• piperaziny farmakologie   MeSH
• udržovací chemoterapie metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Karcinom ovaria je heterogenní skupinou maligních epitelových nádorů, které lze rozdělit do dvou základních skupin: typ I (endometroidní karcinom, světlobuněčný karcinom, low grade serózní karcinom, mucinózní karcinom a vzácnější seromucinózní karcinom a maligní Brennerův nádor) a typ II (high grade serózní karcinom – HGSC). Nejčastějším ovariálním karcinomem je HGSC, který bývá etiologicky asociován s inaktivací tumor supresorových genů BRCA1/2 a TP53 a od karcinomů typu I se odlišuje vyšší agresivitou, tendencí k peritoneální diseminaci a horší prognózou. Za prekurzorovou lézi HGSC je považován serózní tubární intraepiteliální karcinom (STIC), lokalizovaný nejčastěji v oblasti fimbrií děložní tuby, odkud se nádorové buňky mohou šířit na ovarium nebo pánevní peritoneum. HGSC se proto kromě tuboovariální lokalizace může prezentovat též jako primární peritoneální karcinom. Ve skupině hereditárních karcinomů ovaria tvoří HGSC dominantní část v rámci syndromu hereditárního karcinomu prsu a ovaria nebo „site-specific“ ovariálního karcinomu, které jsou asociovány s germinálními mutacemi genů BRCA1/2. V souvislosti s inaktivací genu BRCA1 se vyskytují charakteristické histologické rysy HGSC, které zahrnují tzv. SET úpravu (Solidní-pseudoEndometroidní-Tranzicionální), vystupňované jaderné atypie a mitotickou aktivitu, geografické nekrózy, výraznější lymfocytární infiltraci a abnormality v expresi TP53. Využití imunohistochemie jako screeningového nástroje inaktivace genů BRCA1/2 je v současnosti diskutabilní. U pacientek s prokázanou germinální mutací BRCA1/2 je standardem profylaktické léčby oboustranná adnexektomie. V tom případě mají být děložní tuby z důvodu možné přítomnosti STIC nebo okultního HGSC kompletně histologicky zpracovány dle protokolu SEE-FIM (Sectioning and Extensively Examining the FIMbria). Nádory s inaktivací genů BRCA1/2 vykazují lepší terapeutickou odpověď na platinové deriváty a jsou asociovány s příznivější prognózou. Léčivy nové generace jsou inhibitory poly(ADP-riboso) polymerázy (PARP), mezi které spadá olaparib v současnosti zaváděný do klinické praxe. Prediktorem cílené onkologické léčby PARP inhibitory je germinální nebo somatická inaktivace BRCA1/2, proto bude analýza těchto genů u pacientek s karcinomem ovaria probíhat na pracovištích patologie i klinické genetiky. Pro zkrácení časového faktoru a optimalizaci vyšetření se ideální metodikou jeví sekvenování nové generace. Dosud však není k dispozici rutinní test k analýze funkčnosti homologní rekombinace a průkazu „BRCAness“ u sporadických nádorů.

Ovarian carcinoma represents a heterogeneous group of malignant epithelial tumors which could be divided into two fundamental groups: Type I (endometrioid carcinoma, clear cell carcinoma, low grade serous carcinoma, mucinous carcinoma and more rare seromucinous carcinoma and malignant Brenner tumor) and type II (high grade serous carcinoma – HGSC). HGSC is the most frequent ovarian carcinoma which may be etiologically linked to inactivation of tumor suppressor genes BRCA1/2 and TP53 and differs from type I carcinomas by higher aggressiveness, tendency to peritoneal spread and worse prognosis. A precursor lesion of HGSC was described as a serous tubal intraepithelial carcinoma (STIC) which is usually localized in fimbria of the fallopian tube from where tumor cells are capable to implant on ovary and pelvic peritoneum. Therefore, HGSC may present itself not only as a tuboovarian tumor but also as a primary peritoneal carcinoma. HGSC constitutes a dominant group within hereditary ovarian carcinomas as a manifestation of hereditary breast and ovarian cancer or site-specific ovarian cancer syndromes which are associated with germinal mutations of BRCA1/2 genes. BRCA1 deficient HGSC show characteristic histological appearance which encompasses SET features (Solid-pseudoEndometrioid-Transitional), significant nuclear atypia and mitotic activity, geographic necrosis, marked lymphocytic infiltration and abnormalities in TP53 expression. Use of immunohistochemistry as a screening method for BRCA1/2 inactivation is questionable at this time. Bilateral adnexectomy is considered to be a standard prophylactic treatment of women affected by germinal BRCA1/2 mutation. In that case, fallopian tubes should be submitted completely for the histological evaluation according to the SEE-FIM protocol (Sectioning and Extensively Examining the FIMbria) due to the risk of STIC or occult HGSC. Tumors with BRCA1/2 inactivation show a better therapeutic response to platinum-based chemotherapeutic compounds and a more favorable prognosis. Inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) are the next generation of antitumor agents comprising olaparib which is implemented in clinical practice currently. Germinal or somatic inactivation of BRCA1/2 serves as a predictor for targeted oncologic therapy by PARP inhibitors, therefore evaluation of these genes in ovarian carcinoma patients will be carried out by departments of pathology and clinical genetics. Next generation sequencing seems to be an ideal method for the reduction of the time factor and optimization of BRCA1/2 analysis. Unfortunately, a routine test for the evaluation of homologous recombination functionality and detection of “BRCAness” in sporadic tumors is still not available.

• Klíčová slova
• high grade serózní karcinom, protokol SEE-FIM,
• MeSH
• dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků * diagnóza   genetika   klasifikace   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• ftalaziny klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• genetické testování MeSH
• geny BRCA1 * fyziologie   MeSH
• geny BRCA2 * fyziologie   MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé MeSH
• PARP inhibitory terapeutické užití   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• vejcovody abnormality   anatomie a histologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH