Depresivní a úzkostné poruchy představují významnou zátěž pro primární péči, přičemž poptávka po účinné a dobře tolerované léčbě stále roste. Souhrnný článek shrnuje současné poznatky o trazodonu - multifunkčním antidepresivu ze skupiny SARI, které kombinuje inhibici zpětného vychytávání serotoninu s antagonismem receptoru 5 HT2A. Přehled se zaměřuje na farmakodynamiku a farmakokinetiku léčiva, jeho antidepresivní, anxiolytické a sedativní vlastnosti i potenciální neuroprotektivní účinky. Klinická data dokládají srovnatelnou účinnost s SSRI/SNRI v léčbě velké depresivní poruchy a prokazují přínos u generalizované úzkostné poruchy, insomnie a chronické neuropatické bolesti. Nízké dávky (25-100 mg) se využívají ke zlepšení spánku, zatímco antidepresivní účinek vyžaduje titraci na 150-300 mg denně. Díky relativně příznivému profilu sexuálních nežádoucích účinků a nízké anticholinergní aktivitě je trazodon vhodný i pro starší polymorbidní pacienty. Článek diskutuje praktické aspekty preskripce v ordinaci praktického lékaře, možnosti kombinace s dalšími psychofarmaky a upozorňuje na klíčová bezpečnostní rizika, zejména ortostatickou hypotenzi, prodloužení QT intervalu a vzácný priapismus. Správná volba dávky, postupná titrace a edukace pacienta jsou nezbytné pro maximalizaci terapeutického přínosu a minimalizaci rizik této léčby.
Depressive and anxiety disorders represent a significant burden on primary care, and demand for effective and well-tolerated treatments continues to grow. This article summarises current knowledge of trazodone, a multifunctional antidepressant from the SARI group that combines serotonin reuptake inhibition with HT2A receptor 5 antagonism. This review focuses on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of the drug, its antidepressant, anxiolytic, and sedative properties as well as its potential neuroprotective effects. Clinical data demonstrate comparable efficacy to SSRI/SNRIs in the treatment of major depressive disorder and demonstrate benefit in generalized anxiety disorder, insomnia, and chronic neuropathic pain. Low doses (25-100 mg) are used to improve sleep, while the antidepressant effect requires titration to 150-300 mg daily. The relatively favourable sexual side effect profile and low anticholinergic activity make trazodone suitable for elderly polymorbid patients. The article discusses the practicalities of prescribing in the general practitioner's office and options for combination with other psychopharmaceuticals. It also highlights key safety risks, particularly orthostatic hypotension, QT interval prolongation, and rare priapism. Proper dose selection, gradual titration, and patient education are essential to maximize the therapeutic benefit and minimize the risks of this treatment.
- MeSH
- antipsychotika * aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- aripiprazol aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- dospělí MeSH
- intravenózní podání MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- monitorování léčiv MeSH
- schizofrenie * farmakoterapie MeSH
- spokojenost pacientů * MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- Klíčová slova
- kariprazin, duální porucha,
- MeSH
- antipsychotika aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- dospělí MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- komorbidita MeSH
- lidé MeSH
- piperaziny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- poruchy spojené s užíváním psychoaktivních látek * farmakoterapie MeSH
- schizofrenie * farmakoterapie komplikace MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC) s mutací KRAS představuje nejčastější typ plicního tumoru se senzitivní mutací. Zároveň je mutace KRAS spojena se špatnou prognózou pacientů. Vyhlídky na delší přežití pacientů s metastatickým NSCLC s mutací KRAS proto nebyly dlouhou dobu dobré. Osud těchto nemocných se však v posledních letech dramaticky změnil. To především díky novým možnostem léčby - jednak imunoterapie a rovněž cílené léčby pomocí tyrosinkinázových inhibitorů pro bodovou mutaci KRAS G12C. Článek představuje možnosti cílené léčby pro druhou linii léčby a poukazuje i na srovnání s dříve užívanou chemoterapií. Rovněž jsou v textu zmíněny možnosti vzniku rezistence na cílenou léčbu. V neposlední řadě pak text popisuje i vyhlídky do blízké budoucnosti s rozšířením možností cílené léčby i mimo bodovou mutaci KRAS G12C.
Non-small cell lung cancer (NSCLC) with a KRAS mutation is the most common type of lung tumour with a sensitive mutation. At the same time, KRAS mutation is associated with a poor prognosis for patients. Therefore, the outlook for longer survival of patients with KRAS-mutated metastatic NSCLC has not been good for a long time. However, the prognosis of these patients has changed dramatically in recent years. The possibility of immunotherapy treatment as well as targeted treatment using tyrosine kinase inhibitors for the KRAS G12C point mutation has increased prognosis of this patients. The article presents these option of targeted therapy for the second line of treatment and also points out a comparison with previously used chemotherapy. The possibility of developing resistance to targeted treatment is also discussed. Last but not least, the text also describes the prospects for the near future with the expansion of targeted treatment options beyond the KRAS G12C point mutation.
- MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- léková rezistence genetika MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie MeSH
- piperaziny aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- pyrimidiny aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Metastatický kolorektální karcinom je heterogenní onemocnění, kde je léčba individuálně volena dle znalosti molekulárních vlastností nádoru. S přibývajícími poznatky o molekulární biologii onemocnění roste současně počet potenciálních cílů pro specifickou terapii. V posledních letech je novou možností pro pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem s prokázanou KRAS G12C mutací terapie KRAS G12C inhibitory. Cílem článku je poskytnout přehled současných možností léčby této jednotky.
Metastatic colorectal cancer is a heterogeneous disease where treatment is individually selected according to the knowledge of the molecular characteristics of the tumour. As the knowledge of the molecular biology of the disease increases, the number of potential targets for specific therapies increases. In recent years, KRAS G12C inhibitor therapy has become a new treatment option for patients with metastatic colorectal cancer with a proven KRAS G12C mutation. The aim of this article is to provide an overview of current treatment options for this entity.
- Klíčová slova
- KRAS G12C,
- MeSH
- erbB receptory antagonisté a inhibitory MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- kolorektální nádory * farmakoterapie MeSH
- kombinovaná farmakoterapie metody MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- piperaziny aplikace a dávkování MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování MeSH
- pyrimidiny aplikace a dávkování MeSH
- Ras proteiny antagonisté a inhibitory genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Hepatocellular carcinoma (HCC) cells critically depend on PARP1 and CHK1 activation for survival. Combining the PARP inhibitor (PARPi) olaparib with a CHK1 inhibitor (MK-8776, CHK1i) produced a synergistic effect, reducing cell viability and inducing marked oxidative stress and DNA damage, particularly in the HepG2 cells. This dual treatment significantly increased apoptosis markers, including γH2AX and caspase-3/7 activity. Both HCC cell lines exhibited heightened sensitivity to the combined treatment. The effect of drugs on the expression of proliferation markers in an olaparib-resistant patient-derived xenograft (PDX) model of ovarian cancer was also investigated. Ovarian tumors displayed reduced tissue growth, as reflected by a drop in proliferation marker Ki-67 levels in response to PARPi combined with CHK1i. No changes were observed in corresponding liver tissues using Ki-67 and pCHK staining, which indicates the absence of metastases and a hepatotoxic effect. Thus, our results indicate that the dual inhibition of PARP and CHK1 may prove to be a promising therapeutic approach in the treatment of primary HCC as well as OC tumors without the risk of liver metastases, especially in patients with olaparib-resistant tumor profiles.
- MeSH
- apoptóza účinky léků MeSH
- buňky Hep G2 MeSH
- checkpoint kinasa 1 metabolismus antagonisté a inhibitory MeSH
- ftalaziny * farmakologie MeSH
- hepatocelulární karcinom * farmakoterapie patologie metabolismus MeSH
- játra účinky léků patologie metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- myši MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádory jater * farmakoterapie patologie metabolismus MeSH
- nádory vaječníků * farmakoterapie patologie metabolismus MeSH
- PARP inhibitory farmakologie terapeutické užití MeSH
- piperaziny * farmakologie MeSH
- poškození DNA účinky léků MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie farmakologie terapeutické užití škodlivé účinky MeSH
- pyrazoly farmakologie MeSH
- pyrimidiny MeSH
- synergismus léků * MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- xenogenní modely - testy protinádorové aktivity * MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Membrane transporters are important determinants of drug bioavailability. Their expression and activity affect the intracellular drug concentration in leukemic cells impacting response to therapy. Pharmacogenomics represents genetic markers that reflect allele arrangement of genes encoding drug transporters associated with treatment response. In previous work, we identified SNP rs460089 located in the promotor of SLC22A4 gene encoding imatinib transporter OCTN1 as influential on response of patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib. Patients with rs460089-GC pharmacogenotype had significantly superior response to first-line imatinib treatment compared to patients with rs460089-GG. This study investigated whether pharmacogenotypes of rs460089 are associated with sustainability of treatment-free remission (TFR) in patients from the EUROpean Stop Kinase Inhibitor (EURO-SKI) trial. In the learning sample, 176 patients showed a significantly higher 6-month probability of molecular relapse free survival (MRFS) in patients with GC genotype (73%, 95% CI: 60-82%) compared to patients with GG (51%, 95% CI: 41-61%). Also over time, patients with GC genotype had significantly higher MRFS probabilities compared with patients with GG (HR: 0.474, 95% CI: 0.280-0.802, p = 0.0054). Both results were validated with data on 93 patients from the Polish STOP imatinib study. In multiple regression models, in addition to the investigated genotype, duration of TKI therapy (EURO-SKI trial) and duration of deep molecular response (Polish study) were identified as independent prognostic factors. The SNP rs460089 was found as an independent predictor of TFR.
- MeSH
- chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie genetika MeSH
- imatinib mesylát terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- membránové transportní proteiny terapeutické užití MeSH
- prognóza MeSH
- protinádorové látky * škodlivé účinky MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
BACKGROUND: Up to 65% of patients with chronic myeloid leukemia (CML) who are treated with imatinib do not achieve sustained deep molecular response, which is required to attempt treatment-free remission. Asciminib is the only approved BCR::ABL1 inhibitor that Specifically Targets the ABL Myristoyl Pocket. This unique mechanism of action allows asciminib to be combined with adenosine triphosphate-competitive tyrosine kinase inhibitors to prevent resistance and enhance efficacy. The phase II ASC4MORE trial investigated the strategy of adding asciminib to imatinib in patients who have not achieved deep molecular response with imatinib. METHODS: In ASC4MORE, 84 patients with CML in chronic phase not achieving deep molecular response after ≥ 1 year of imatinib therapy were randomized to asciminib 40 or 60 mg once daily (QD) add-on to imatinib 400 mg QD, continued imatinib 400 mg QD, or switch to nilotinib 300 mg twice daily. RESULTS: More patients in the asciminib 40- and 60-mg QD add-on arms (19.0% and 28.6%, respectively) achieved MR4.5 (BCR::ABL1 ≤ 0.0032% on the International Scale) at week 48 (primary endpoint) than patients in the continued imatinib (0.0%) and switch to nilotinib (4.8%) arms. Fewer patients discontinued asciminib 40- and 60-mg QD add-on treatment (14.3% and 23.8%, respectively) than imatinib (76.2%, including crossover patients) and nilotinib (47.6%). Asciminib add-on was tolerable, with rates of AEs and AEs leading to discontinuation less than those with nilotinib, although higher than those with continued imatinib (as expected in these patients who had already been tolerating imatinib for ≥ 1 year). No new or worsening safety signals were observed with asciminib add-on vs the known asciminib monotherapy safety profile. CONCLUSIONS: Overall, these results support asciminib add-on as a treatment strategy to help patients with CML in chronic phase stay on therapy to safely achieve rapid and deep response, although further investigation is needed before this strategy is incorporated into clinical practice. TRIAL REGISTRATION: NCT03578367.
- MeSH
- bcr-abl fúzní proteiny antagonisté a inhibitory MeSH
- chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie MeSH
- dospělí MeSH
- imatinib mesylát * terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- následné studie MeSH
- niacinamid analogy a deriváty MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * terapeutické užití MeSH
- pyrazoly MeSH
- pyrimidiny terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- senioři MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze II MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
