Východiska: Systémová protinádorová imunoterapie představuje zásadní pokrok v současné onkologické léčbě. Avšak tento terapeutický přístup je spojen s riziky nežádoucí gastrointestinální toxicity. Cíl: Tento článek přináší podrobný přehled patogeneze, klinického obrazu, diagnostiky a léčby těchto komplikací. Přehled současného stavu poznání: Inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce – imunitních “checkpointů” (check-point inhibitors) zásadně zlepšily prognózu řady maligních onemocnění (mezi které patří např. maligní melanom, nemalobuněčný karcinom plic, rakovina žaludku a kolorektální karcinom osob s patogenními mutacemi, karcinom ledviny, spinocelulární karcinom hlavy a krku a uroteliální karcinom). Patří sem protilátky proti antigenu CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen 4; především ipilimumab a tremelimumab), dále protilátky proti receptoru programované smrti PD-1 (programmed cell death 1; především pembrolizumab a nivolumab) a proti jeho ligandu PD-L1 (např. atezolizumab a avelumab). V protinádorové imunoterapii se nově začíná využívat také adoptivní buněčná léčba (chimeric antigen receptor T cells – CAR-T cells), a to v léčbě hematologických malignit a metastazujícího kolorektálního karcinomu. Mezi hlavní projevy gastrointestinální toxicity způsobené systémovou protinádorovou imunoterapií patří průjmy (20–50 %), enterokolitida (1–10 %) a laboratorní nebo klinické známky hepatopatie (~10 %). Protinádorová imunoterapie může být komplikována také infekcemi (Clostridium difficile, Mycoplasma a/ nebo cytomegalovirus). I když zatím data o dalších komplikacích chybí, lze předpokládat, že imunoterapie může být komplikována také malabsorpcí žlučových kyselin a syndromem bakteriálního přerůstání v tenkém střevě. Terapie gastrointestinálních komplikací by měla být odstupňována podle tíže postižení. Zahrnuje symptomatickou léčbu (např. loperamid), systémové glukokortikoidy a anti-TNF-alfa monoklonální protilátky (samotné nebo v kombinaci s mykofenolátem mofetilem nebo takrolimem v nejtěžších případech). Závěry: Povědomí o možných komplikacích systémové protinádorové imunoterapie je zásadně důležité pro bezpečnost nemocných. Je třeba pomýšlet na možné imunopatologické nežádoucí vedlejší účinky, komplikující infekce, malabsorpci žlučových kyselin a syndrom bakteriálního přerůstání v tenkém střevě. Promptní náležitá dia gnostika a bezodkladná důrazná léčba zásadně ovlivňují prognózu pacientů. Přísně individualizovaný přístup je nezbytností.

Background: Systemic anti-cancer immunotherapy provides a substantial progress in options of current oncology treatment. Yet, this therapeutic approach is potentially associated with a significant gastrointestinal toxicity. Aim: The purpose of this paper is to provide a comprehensive review on pathogenesis, clinical features, dia gnostics and therapy of these toxicities. Review of current knowledge: Check-point inhibitors brought a major progress in anti-cancer immunotherapy and improved significantly prognosis of several malignancies (e. g. metastatic malignant melanoma, non-small-cell lung cancer, gastric and colorectal cancers in high-risk population associated with presence of pathogenic mutations, renal cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the head and neck and urothelial carcinoma). They include monoclonal antibodies targeting cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4; e. g. ipilimumab, tremelimumab), programmed death-1 receptor (PD-1; e. g. pembrolizumab, nivolumab) and its ligand PD-L1 (e. gatezolizumab, avelumab). Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy is another new option for haematological malignancies and metastatic colorectal cancer. Major symptoms of gastrointestinal toxicity caused by systemic immunotherapy include diarrhoea (20–50%), entero-colitis (1–10%) and laboratory or clinical signs of hepatopathy (~10%). Anti-cancer immunotherapy can be also complicated by infections (Clostridium difficile, Mycoplasma and/ or cytomegalovirus). There is no data on other possible complications so far. However, it can be assumed that these will also include bile acid malabsorption as well as small intestinal bacterial overgrowth syndrome. Treatment of gastrointestinal complications of immunotherapy should be graded according to their severity. It includes symptomatic medications (e. g. loperamide), systemic glucocorticoids and anti-TNF monoclonal antibodies (alone or together with mycofenolate mofetil or tacrolimus in the most severe cases). Conclusions: Awareness of possible complications of systemic anti-cancer immunotherapy is crucial for patients’ safety. It is mandatory to consider immune-related adverse events, complicating infections, bile acids malabsorption and small intestinal bacterial overgrowth syndrome. Prompt proper dia gnostics and immediate vigorous therapy infl uence the outcome of patients signifi cantly. A strictly individualized approach is indispensable.

Interní klinika 1 LF UK a ÚVN Ústřední vojenská nemocnice − Vojenská fakultní nemocnice Praha

The Royal Marsden NHS Foundation Trust London UK

Ústav gastrointestinální onkologie Ústřední vojenská nemocnice − Vojenská fakultní nemocnice Praha

Gastrointestinal toxicity of systemic oncology immunotherapy

Citace poskytuje Crossref.org