Během tří dekád studia vazoaktivních látek v patofyziologii migrény bylo nashromážděno množství teoretických poznatků, které zahájilo přelomovou éru v léčbě migrény. Pituitární adenylátcyklázu aktivující polypeptid (PACAP) je jedním z těchto slibných terapeutických cílů a zároveň předmětem probíhajících klinických hodnocení. V přehledovém článku se zaměříme na PACAP jako na endogenní signální molekulu, na popis jejích základních vlastností, vazby na specifické receptory (PAC1, VPAC1, VPAC2) a její biologickou aktivitu. Ta se týká základních fyziologických procesů organizmu (reprodukce, nutrice, stárnutí a další) a neuroprotekce při akutním i chronickém poškození. Zvláštní význam má také v ochraně tkání a orgánů při ischemickém inzultu. Vazomotorický účinek PACAP spočívá v cAMP-mediované relaxaci hladkého svalu kraniálních arterií. U pacientů s migrénou experimentální aplikace PACAP indukuje vazodilataci arteria meningea media a koreluje s lateralizovanou bolestí hlavy s migrenózním fenotypem. I když této vazodilataci zabrání sumatriptan, monoklonální protilátka namířená proti PAC1 receptoru (AMG301) v prevenci migrény zcela selhala. Aktuálně jsou netrpělivě očekávány výsledky klinických studií (fáze 1 a 2) monoklonálních protilátek namířených proti PACAP (ALD1910 neboli Lu-AG09222, LY3451838). Pokud by byl prokázán jejich profylaktický účinek u migrény, otevřela by se nová léčebná možnost pro pacienty s předchozí neúspěšnou léčbou. Nutným předpokladem pro potenciální medicínské využití však bude prokázání dlouhodobé bezpečnosti, zejména s ohledem na kardiovaskulární zdraví.

During the three decades of studying vasoactive substances in migraine pathophysiology, ample theoretical knowledge has been accumulated that has ushered in a groundbreaking era in migraine treatment. Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) is one of these promising therapeutic targets and the subject of ongoing clinical trials. In this review article, we focus on PACAP as an endogenous signaling molecule, describing its basic properties, binding to specific receptors (PAC1, VPAC1, VPAC2) and its biological activity. The latter relates to basic physiological processes of the organism (reproduction, nutrition, aging, etc.), neuroprotection in acute and chronic injury, and it is of particular importance in tissue and organ protection in ischemic stroke. The vasomotor effect of PACAP consists of cAMP-mediated relaxation of the cranial artery smooth muscle. In migraine patients, experimental application of PACAP induces vasodilation of the arteria meningea media and correlates with lateralized headache with a migrainous phenotype. Although this vasodilatation is preventable by sumatriptan, a monoclonal antibody directed against the PAC1 receptor (AMG301) completely failed in migraine prevention. Currently, the results of clinical trials (phase 1 and 2) of monoclonal antibodies directed against PACAP (ALD1910 or Lu-AG09222, LY3451838) are eagerly awaited. If their prophylactic effect in migraine is demonstrated, this would open a new therapeutic option for patients with previously failed treatment. However, a prerequisite for potential medical use will be the demonstration of long-term safety, especially with regard to cardiovascular health.

1 neurologická klinika LF MU a FN u sv Anny v Brně

Mezinárodní centrum klinického výzkumu FN u sv Anny v Brně

Neurologická klinika LF UK Hradec Králové

Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) and its role in migraine pathophysiology

References provided by Crossref.org