Východisko. Heteroplazmická mutace A8344G mitochondriální DNA (mtDNA) v genu pro tRNA Lys se nejčastěji projevuje syndromem MERRF (Myoklonická Epilepsie a myopatie s Ragged-Red Fibres). Mezi vzácnější klinické příznaky patří ataxie, percepční porucha sluchu, kardiomyopatie nebo externí oftalmoplegie, u dětí i psychomoto- rická retardace. Předmětem sdělení je popis heterogenních klinických příznaků a výsledků biochemických a mole- kulárně biologických vyšetření ve čtyřech rodinách s výskytem mutace 8344 A ® G mtDNA. Metody a výsledky. V průběhu let 1993 - 1998 jsme ve spolupráci s pediatrickými, neurologickými a genetickými pracovišti z celé České a Slovenské republiky diagnostikovali na enzymatické nebo molekulární úrovni více než 90 dětí a dospělých s poruchou mitochondriálního energetického metabolismu. Přítomnost heteroplazmické mutace 8344 A ® G mtDNA jsme nalezli ve čtyřech rodinách. U prvního vyšetřovaného, který měl ve svalu 50 % mutované mtDNA, se onemocnění projevilo ve třetím deceniu ataxií a progredující svalovou slabostí. U druhého, který měl ve svalu 95 % mutované mtDNA, začalo onemocnění v kojeneckém věku svalovou hypotonií, kardiomyopatií a psychomotorickou retardací, zatímco jeho čtyři příbuzní s 25 - 50% výskytem mutovaných kopií mtDNA v krvi jsou dosud zdrávi. U vyšetřované ze třetí rodiny, která měla ve svalu 50 % mutované mtDNA, se onemocnění projevilo až ve 42 letech progresivní externí oftalmoplegií (PEO) a následnou svalovou slabostí. U čtvrtého vyšetřovaného s 50% výskytem mutované mtDNA v krvi začalo onemocnění v kojeneckém věku spastickou quad- ruparézou a zástavou psychomotorického vývoje. Enzymatické a histochemické vyšetření ve svalové biopsii u dvou vyšetřovaných ukázalo sníženou aktivitu cytochrom c-oxidázy. Ragged-red fibers byly nalezeny pouze u jedné dospělé pacientky. Závěry. Mutace 8344 A ® G mtDNA se projevuje heterogenními klinickými příznaky. Vyšší procento mutované mtDNA se vyskytuje častěji u těžších forem onemocnění, ale ne vždy lze najít přímou souvislost mezi stupněm heteroplazmie a závažností onemocnění nebo věkem pacienta v době nástupu prvních obtíží.

Background. The most frequent manifestation of mitochondrial DNA (mtDNA) mutation 8344 A ® G is MERRF syndrome (Myoclonic Epilepsy and Myopathy with Ragged Red Fibres). Less frequent symptoms include ataxia, perceptive type of deafness, cardiomyopathy or external ophthalmoplegia and mental and motor retardation in children. We describe heterogeneity of clinical symptoms and results of biochemical and molecular investigations in four families with the heteroplasmic mutation 8344 A ® G in mtDNA. Methods and Results. In co-operation with paediatric, neurological and genetic specialists from the Czech and Slovak Republic we found in 1993 - 1998 at the enzymatic or molecular level more than 90 children and adults with impaired mitochondrial energy metabolism. Heteroplasmic mutation 8344 A ® G in mtDNA was found in four families. Ataxia and progressive muscle weakness appeared in the first proband with 50% of mutated copies of mtDNA in muscle at the age of 30 years. The second proband with 95% of mutated mtDNA had his first clinical symptoms - muscle hypotonia, cardiomyopathy and mental and motor retardation - in infancy while his four relatives with 25 - 50% mutated mtDNA lack so far clinical symptoms. In a female from the third family with 50% mutated mtDNA in muscle the disease manifested at the age of 42 years with progressive external ophthalmoplegia (PEO) and muscle weakness. In the fourth proband with 50% of mutated mtDNA in blood the disease started in infancy with spastic quadruparesis and arrested mental and motor development. Enzymatic and histochemical investigation in muscle biopsy in two probands revealed lower cytochrom c oxidase activity. Ragged-red fibres were found only in one adult patient. Conclusions. MtDNA mutation 8344 A ® G can manifest by heterogeneous symptoms. A higher percentage of mutated mtDNA is usually associated with more serious forms of the disease, but there is not always a correlation between the degree of heteroplasmy and severity of the disease or the age of the first clinical symptoms.

UK 1 LF Klinika dětského a dorostového lékařství a VFN Praha

Heterogeneity in four families with MERRF syndrome

Rozmanitost projevů heteroplazmické mutace A8344G mtDNA ve čtyřech rodinách se syndromem MERRF = Heterogeneity in four families with MERRF syndrome /

Heterogeneity in four families with MERRF syndrome /

Lit: 21

Souhrn: eng