Distinct in vitro sensitivity of p53-mutated and ATM-mutated chronic lymphocytic leukemia cells to ofatumumab and rituximab
Jazyk angličtina Země Nizozemsko Médium print-electronic
Typ dokumentu srovnávací studie, časopisecké články, práce podpořená grantem
PubMed
24970561
DOI
10.1016/j.exphem.2014.06.003
PII: S0301-472X(14)00237-9
Knihovny.cz E-zdroje
- MeSH
- antigeny CD20 účinky léků imunologie MeSH
- antigeny CD55 imunologie MeSH
- antigeny CD59 imunologie MeSH
- antigeny nádorové účinky léků imunologie MeSH
- ATM protein nedostatek genetika fyziologie MeSH
- chemorezistence MeSH
- chronická lymfatická leukemie patologie MeSH
- dospělí MeSH
- geny p53 * MeSH
- humanizované monoklonální protilátky MeSH
- komplement imunologie MeSH
- kultivační média MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky farmakologie MeSH
- myší monoklonální protilátky farmakologie MeSH
- nádorové buňky kultivované MeSH
- nádorové proteiny genetika MeSH
- nádorový supresorový protein p53 nedostatek fyziologie MeSH
- oprava DNA genetika MeSH
- rituximab MeSH
- screeningové testy protinádorových léčiv MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- sérum MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- srovnávací studie MeSH
- Názvy látek
- antigeny CD20 MeSH
- antigeny CD55 MeSH
- antigeny CD59 MeSH
- antigeny nádorové MeSH
- ATM protein, human MeSH Prohlížeč
- ATM protein MeSH
- CD59 protein, human MeSH Prohlížeč
- humanizované monoklonální protilátky MeSH
- komplement MeSH
- kultivační média MeSH
- monoklonální protilátky MeSH
- myší monoklonální protilátky MeSH
- nádorové proteiny MeSH
- nádorový supresorový protein p53 MeSH
- ofatumumab MeSH Prohlížeč
- rituximab MeSH
- TP53 protein, human MeSH Prohlížeč
Abnormalities in ATM and TP53 genes represent important predictive factors in chronic lymphocytic leukemia (CLL); however, the efficacy of CD20 targeting immunotherapy is only poorly defined in the affected patients. Therefore, we tested the in vitro response to ofatumumab (OFA) and rituximab (RTX) in 75 CLL samples with clearly defined p53 or ATM inactivation. Using standard conditions allowing complement-dependent cytotoxicity, i.e., 10 μg/mL of antibodies and 20% active human serum, we observed clear differences among the tested genetic categories: ATM-mutated samples (n = 17) represented the most sensitive, wild-type samples (n = 31) intermediate, and TP53-mutated samples (n = 27) the most resistant group (ATM-mut vs. TP53-mut: P = 0.0005 for OFA and P = 0.01 for RTX). The response correlated with distinct levels of CD20 and critical complement inhibitors CD55 and CD59; CD20 level median was the highest in ATM-mutated and the lowest in TP53-mutated samples (difference between the groups P < 0.01), while the total level of complement inhibitors (CD55 plus CD59) was distributed in the opposite manner (P < 0.01). Negligible response to both OFA and RTX was noted in all cultures (n = 10) tested in the absence of active serum, which strongly indicated that complement-dependent cytotoxicity was a principal cell death mechanism. Our study shows that (1) common genetic defects in CLL cells significantly impact a primary response to anti-CD20 monoclonal antibodies and (2) ATM-mutated patients with currently poor prognosis may potentially benefit from immunotherapy targeting CD20.
Citace poskytuje Crossref.org
