This paper summarizes the area of biomedicinal polymers, which serve as nanomedicines even though they do not contain any anticancer or antiinflammatory drugs. These polymer nanomedicines with unique design are in the literature highlighted as a novel class of therapeutics called "drug-free macromolecular therapeutics." Their therapeutic efficacy is based on the tailored multiple presentations of biologically active vectors, i.e., peptides, oligopeptides, or oligosaccharides. Thus, they enable, for example, to directly induce the apoptosis of malignant cells by the crosslinking of surface slowly internalizing receptors, or to deplete the efficacy of tumor-associated proteins. The precise biorecognition of natural binding motifs by multiple vectors on the polymer construct remains the crucial part in the designing of these drug-free nanomedicines. Here, the rationales, designs, synthetic approaches, and therapeutic potential of drug-free macromolecular therapeutics consisting of various active vectors are described in detail. Recent developments and achievements for namely B-cell lymphoma treatment, Gal-3-positive tumors, inflammative liver injury, and bacterial treatment are reviewed and highlighted. Finally, a possible future prospect within this highly exciting new field of nanomedicine research is presented.

Institute of Macromolecular Chemistry of the Czech Academy of Sciences Heyrovského nám 2 Prague 6 162 06 Czechia

Zobrazit více v PubMed

I. Tabas, C. K. Glass, Science 2013, 339, 166.

S. M. Mandal, A. Roy, A. K. Ghosh, T. K. Hazra, A. Basak, O. L. Franco, Front. Pharmacol. 2014, 5, 105.

H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, R. J. Flower, Rang and Dale's Pharmacology, 6th ed., Churchill Livingstone, Edinburgh, UK 2007.

C. A. Damyanov, I. K. Maslev, V. S. Pavlov, L. Avramov, Ann. Complementary Altern. Med. 2018, 1, 1002.

H. Zhang, J. Chen, J. Cancer 2018, 9, 1773.

H. T. Marshall, M. B. A. Djamgoz, Front. Oncol. 2018, 8, 315.

J. Fang, H. Nakamura, H. Maeda, Adv. Drug Delivery Rev. 2011, 63, 136.

K. Ulbrich, K. Holá, V. Šubr, A. Bakandritsos, J. Tuček, R. Zbořil, Chem. Rev. 2016, 116, 5338.

W. Ge, X. Chen, F. Han, Z. Liu, T. Wang, M. Wang, Y. Chen, Y. Ding, Q. Zhang, Molecules 2018, 23, 3345.

P. Chytil, E. Koziolová, T. Etrych, K. Ulbrich, Macromol. Biosci. 2018, 18, 1870001.

P. Chytil, L. Kostka, T. Etrych, J. Pers. Med. 2021, 11, 115.

L. W. Seymour, D. R. Ferry, D. J. Kerr, D. Rea, M. Whitlock, R. Poyner, C. Boivin, S. Hesslewood, C. Twelves, R. Blackie, A. Schatzlein, D. Jodrell, D. Bissett, H. Calvert, M. Lind, A. Robbins, S. Burtles, R. Duncan, J. Cassidy, Int. J. Oncol. 2009, 34, 1629.

H. Dozono, S. Yanazume, H. Nakamura, T. Etrych, P. Chytil, K. Ulbrich, J. Fang, T. Arimura, T. Douchi, H. Kobayashi, M. Ikoma, H. Maeda, Targeted Oncol. 2016, 11, 101.

G. J. Weiss, J. Chao, J. D. Neidhart, R. K. Ramanathan, D. Bassett, J. A. Neidhart, C. H. J. Choi, W. Chow, V. Chung, S. J. Forman, E. Garmey, J. Hwang, D. L. Kalinoski, M. Koczywas, J. Longmate, R. J. Melton, R. Morgan, J. Oliver, J. J. Peterkin, J. L. Ryan, T. Schluep, T. W. Synold, P. Twardowski, M. E. Davis, Y. Yen, Invest. New Drugs 2013, 31, 986.

S. Hua, M. B. C. de Matos, J. M. Metselaar, G. Storm, Front. Pharmacol. 2018, 9, 790.

P. Couvreur, C. Vauthier, Pharm. Res. 2006, 23, 1417.

O. Lidický, P. Klener, D. Machová, P. Vočková, E. Pokorná, K. Helman, C. Mavis, O. Janoušková, T. Etrych, J. Controlled Release 2020, 328, 160.

E. Randárová, J. Kudláčová, T. Etrych, J. Controlled Release 2020, 325, 304.

J. Kopeček, Biomaterials 2007, 28, 5185.

J. Kopeček, Nature 2002, 417, 389.

M. Rütter, N. Milošević, A. David, J. Controlled Release 2021, 330, 1191.

Z. Zhang, M. A. Eckert, M. M. Ali, L. Liu, D. K. Kang, E. Chang, E. J. Pone, L. S. Sender, D. A. Fruman, W. Zhao, ChemBioChem 2014, 15, 1268.

C. Kellner, T. Maurer, D. Hallack, R. Repp, J. G. J. van de Winkel, P. W. H. I. Parren, T. Valerius, A. Humpe, M. Gramatzki, M. Peipp, J. Immunol. 2012, 189, 5037.

M. R. Tavares, M. Bláhová, L. Sedláková, L. Elling, H. Pelantová, R. Konefal, T. Etrych, V. Křen, P. Bojarová, P. Chytil, Biomacromolecules 2020, 21, 641.

P. Bojarová, M. R. Tavares, D. Laaf, L. Bumba, L. Petrásková, R. Konefał, M. Bláhová, H. Pelantová, L. Elling, T. Etrych, P. Chytil, V. Křen, J. Nanobiotechnol. 2018, https://doi.org/10.1186/s12951-018-0399-1

B. Stephens, T. M. Handel, Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2013, 115, 375.

K. Wu, J. Liu, R. N. Johnson, J. Yang, J. Kopeček, Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 1451.

T.-W. Chu, J. Kopeček, Biomater. Sci. 2015, 3, 908.

J. Yang, J. Kopeček, J. Controlled Release 2016, 240, 9.

J. Yang, L. Li, J. Kopeček, Biomaterials 2019, 190-191, 11.

K. Wu, J. Yang, J. Liu, J. Kopeček, J. Controlled Release 2012, 157, 126.

T. W. Chu, J. Yang, R. Zhang, M. Sima, J. Kopeček, ACS Nano 2014, 8, 719.

L. Zhang, Y. Fang, J. Yang, J. Kopeček, J. Controlled Release 2017, 263, 139.

A. David, Adv. Drug Delivery Rev. 2017, 119, 120.

N. Milošević, M. Rütter, Y. Ventura, Y. Kezerle, V. Feinshtein, A. David, J. Controlled Release 2020, 319, 475.

M. Filipová, P. Bojarová, M. R. Tavares, L. Bumba, L. Elling, P. Chytil, K. Gunár, V. Křen, T. Etrych, O. Janoušková, Biomacromolecules 2020, 21, 3122.

R. Zhao, B. Wang, X. Yang, Y. Xiao, X. Wang, C. Shao, R. Tang, Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 5225.

M. A. Chirigos, W. Turner, J. Pearson, W. Griffin, Int. J. Cancer 1969, 4, 267.

K.-F. Mück, H. Rolly, K. Burg, Makromol. Chem. 1977, 178, 2773.

A. Braunová, L. Kostka, L. Sivák, L. Cuchalová, Z. Hvězdová, R. Laga, S. K. Filippov, P. Černoch, M. Pechar, O. Janoušková, M. Šírová, T. Etrych, J. Controlled Release 2017, 245, 41.

A. Idrees, P. Varela, F. Ruini, J. M. Vasquez, J. Salber, U. Greiser, W. Wang, S. McMahon, S. Sartori, G. Ciardelli, V. Chiono, Biomed. Sci. Eng. 2018, https://doi.org/10.4081/bse.2018.39

C. Wang, R. J. Stewart, J. Kopeček, Nature 1999, 397, 417.

C. Wang, J. Kopeček, R. J. Stewart, Biomacromolecules 2001, 2, 912.

T.-W. Chu, J. Yang, J. Kopeček, Biomaterials 2012, 33, 7174.

R. N. Johnson, P. Kopečková, J. Kopeček, Biomacromolecules 2012, 13, 727.

L. Zhang, Y. Fang, L. Li, J. Yang, D. C. Radford, J. Kopeček, Macromol. Biosci. 2018, 18, e1800224.

O. Tsoref, D. Tyomkin, U. Amit, N. Landa, O. Cohen-Rosenboim, D. Kain, M. Golan, N. Naftali-Shani, A. David, J. Leor, J. Controlled Release 2018, 288, 136.

T.-W. Chu, K. M. Kosak, P. J. Shami, J. Kopeček, Drug Delivery Transl. Res. 2014, 4, 389.

L. Li, J. Yang, J. Wang, J. Kopeček, Macromol. Biosci. 2018, 18, 1700196.

J. M. Hartley, T.-W. Chu, E. M. Peterson, R. Zhang, J. Yang, J. Harris, J. Kopeček, ChemBioChem 2015, 16, 1725.

T.-W. Chu, R. Zhang, J. Yang, M. P. Chao, P. J. Shami, J. Kopeček, Theranostics 2015, 5, 834.

J. Wang, Y. Li, L. Li, J. Yang, J. Kopeček, Macromol. Biosci. 2020, 20, 1900445.

L. Li, J. Wang, Y. Li, D. C. Radford, J. Yang, J. Kopeček, ACS Nano 2019, 13, 11422.

L. Li, J. Yang, S. Soodvilai, J. Wang, P. Opanasopit, J. Kopeček, J. Controlled Release 2019, 293, 84.

I. Pramudya, H. Chung, Biomater. Sci. 2019, 7, 4848.

J. A. Ochoa-Alvarez, H. Krishnan, J. G. Pastorino, E. Nevel, D. Kephart, J. J. Lee, E. P. Retzbach, Y. Shen, M. Fatahzadeh, S. Baredes, E. Kalyoussef, M. Honma, M. E. Adelson, M. K. Kaneko, Y. Kato, M. A. Young, L. Deluca-Rapone, A. J. Shienbaum, K. Yin, L. D. Jensen, G. S. Goldberg, Oncotarget 2015, 6, 9045.

R. L. Schnaar, J. Leukocyte Biol. 2016, 99, 825.

S. V. Glavey, D. Huynh, M. R. Reagan, S. Manier, M. Moschetta, Y. Kawano, A. M. Roccaro, I. M. Ghobrial, L. Joshi, M. E. O'Dwyer, Blood Rev. 2015, 29, 269.

J. P. M. Ribeiro, P. V. Mendonça, J. F. J. Coelho, K. Matyjaszewski, A. C. Serra, Polymers 2020, 12, 1268.

V. Ladmiral, E. Melia, D. M. Haddleton, Eur. Polym. J. 2004, 40, 431.

V. Vázquez-Dorbatt, J. Lee, E. W. Lin, H. D. Maynard, ChemBioChem 2012, 13, 2478.

G. A. Rabinovich, Y. van Kooyk, B. A. Cobb, Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012, 1253-1273, 1.

R. A. Dwek, Chem. Rev. 1996, 96, 683.

A. Varki, Glycobiology 1993, 3, 97.

D. Laaf, P. Bojarová, L. Elling, V. Křen, Trends Biotechnol. 2019, 37, 402.

S. Cecioni, A. Imberty, S. Vidal, Chem. Rev. 2015, 115, 525.

L. Bumba, D. Laaf, V. Spiwok, L. Elling, V. Křen, P. Bojarová, Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 372.

S. Ganda, Y. Jiang, D. S. Thomas, J. Eliezar, M. H. Stenzel, Macromolecules 2016, 49, 4136.

Y. Miura, Y. Hoshino, H. Seto, Chem. Rev. 2016, 116, 1673.

C. Zhou, H. L. Reesink, D. A. Putnam, Biomacromolecules 2019, 20, 3704.

H. Park, R. R. Rosencrantz, L. Elling, A. Böker, Macromol. Rapid Commun. 2015, 36, 45.

J. J. Lundquist, E. J. Toone, Chem. Rev. 2002, 102, 555.

Y. Luo, L. Liu, X. Wang, H. Shi, W. Lv, J. Li, Soft Matter 2012, 8, 1634.

W. Zhou, X.-H. Dai, C.-M. Dong, Macromol. Biosci. 2008, 8, 268.

H. Park, S. Walta, R. R. Rosencrantz, A. Körner, C. Schulte, L. Elling, W. Richtering, A. Böker, Polym. Chem. 2016, 7, 878.

M. Tengdelius, C. Kardeby, K. Fälker, M. Griffith, P. Påhlsson, P. Konradsson, M. Grenegård, Macromol. Biosci. 2017, 17, 1600257.

M. Tengdelius, C. J. Lee, M. Grenegård, M. Griffith, P. Påhlsson, P. Konradsson, Biomacromolecules 2014, 15, 2359.

X.-L. Sun, D. Grande, S. Baskaran, S. R. Hanson, E. L. Chaikof, Biomacromolecules 2002, 3, 1065.

C. Hadjicharalambous, C. Flouraki, R. Narain, M. Chatzinikolaidou, M. Vamvakaki, J. Mater. Sci.: Mater. Med. 2018, 29, 1.

F. Fan, C. Cai, W. Wang, L. Gao, J. Li, J. Li, F. Gu, T. Sun, J. Li, C. Li, G. Yu, ACS Macro Lett. 2018, 7, 330.

C. R. Becer, M. I. Gibson, J. Geng, R. Ilyas, R. Wallis, D. A. Mitchell, D. M. Haddleton, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15130.

M. Nagao, Y. Kurebayashi, H. Seto, T. Tanaka, T. Takahashi, T. Suzuki, Y. Hoshino, Y. Miura, Polym. J. 2016, 48, 745.

C. Deng, F. Li, J. M. Hackett, S. H. Chaudhry, F. N. Toll, B. Toye, W. Hodge, M. Griffith, Acta Biomater. 2010, 6, 187.

S. Igde, S. Röblitz, A. Müller, K. Kolbe, S. Boden, C. Fessele, T. K. Lindhorst, M. Weber, L. Hartmann, Macromol. Biosci. 2017, 17, 1700198.

A. L. Parry, N. A. Clemson, J. Ellis, S. S. R. Bernhard, B. G. Davis, N. R. Cameron, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 9362.

Y. Huang, C. Wu, Expert Rev. Vaccines 2010, 9, 1257.

E.-H. Song, M. J. Manganiello, Y.-H. Chow, B. Ghosn, A. J. Convertine, P. S. Stayton, L. M. Schnapp, D. M. Ratner, Biomaterials 2012, 33, 6889.

T. T. V. Phan, N. Q. Bui, S. W. Cho, S. Bharathiraja, P. Manivasagan, M. S. Moorthy, S. Mondal, C. S. Kim, J. Oh, Sci. Rep. 2018, 8, 1.

P. Sun, G. Wang, H. Hou, P. Yuan, W. Deng, C. Wang, X. Lu, Q. Fan, W. Huang, Polym. Chem. 2017, 8, 5836.

A. Pfaff, A. Schallon, T. M. Ruhland, A. P. Majewski, H. Schmalz, R. Freitag, A. H. E. Müller, Biomacromolecules 2011, 12, 3805.

A. E. Smith, A. Sizovs, G. Grandinetti, L. Xue, T. M. Reineke, Biomacromolecules 2011, 12, 3015.

J. R. Kramer, T. J. Deming, Polym. Chem. 2014, 5, 671.

S. G. Spain, M. I. Gibson, N. R. Cameron, J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. 2007, 45, 2059.

J. Geng, J. Lindqvist, G. Mantovani, G. Chen, C. T. Sayers, G. J. Clarkson, D. M. Haddleton, QSAR Comb. Sci. 2007, 26, 1220.

T. Fukuda, S. Tsuji, Y. Miura, Polym. J. 2019, 51, 617.

J. Geng, G. Mantovani, L. Tao, J. Nicolas, G. Chen, R. Wallis, D. A. Mitchell, B. R. G. Johnson, S. D. Evans, D. M. Haddleton, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15156.

K. Neumann, A. Conde-González, M. Owens, A. Venturato, Y. Zhang, J. Geng, M. Bradley, Macromolecules 2017, 50, 6026.

S. Slavin, J. Burns, D. M. Haddleton, C. R. Becer, Eur. Polym. J. 2011, 47, 435.

E. L. Chaikof, D. Grande, S. Baskaran, United States WO 02/055021 A2, 2002.

S. Ordanini, W. Celentano, A. Bernardi, F. Cellesi, Beilstein J. Nanotechnol. 2019, 10, 2192.

L. Su, W. Zhang, X. Wu, Y. Zhang, X. Chen, G. Liu, G. Chen, M. Jiang, Small 2015, 11, 4191.

F. Fan, C. Cai, L. Gao, J. Li, P. Zhang, G. Li, C. Li, G. Yu, Polym. Chem. 2017, 8, 6709.

Y. Gou, S.-J. Richards, D. M. Haddleton, M. I. Gibson, Polym. Chem. 2012, 3, 1634.

K. Ohno, Y. Tsujii, T. Miyamoto, T. Fukuda, M. Goto, K. Kobayashi, T. Akaike, Macromolecules 1998, 31, 1064.

S. R. S. Ting, E. H. Min, P. Escalé, M. Save, L. Billon, M. H. Stenzel, Macromolecules 2009, 42, 9422.

K. Kobayashi, H. Sumitomo, Y. Ina, Polym. J. 1985, 17, 567.

O. Kohji, Y. Tsujii, T. Fukuda, J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. 1998, 36, 2473.

A. B. Lowe, B. S. Sumerlin, C. L. McCormick, Polymer 2003, 44, 6761.

B. S. Cavada, V. R. Pinto-Junior, V. J. S. Osterne, K. S. Nascimento, Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 30.

E. J. M. Van Damme, A. K. Allen, W. J. Peumans, FEBS Lett. 1987, 215, 140.

A. H. Ebrahim, Z. Alalawi, L. Mirandola, R. Rakhshanda, D. Nguyen, M. Jenkins, F. Grizzi, E. Cobos, A. Jose, M. Chiriva-Internati, Ann. Transl. Med. 2014, 2, 1.

C.-P. Chang, H.-Y. Lei, Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2008, 21, 817.

V. Ladmiral, G. Mantovani, G. J. Clarkson, S. Cauet, J. L. Irwin, D. M. Haddleton, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4823.

M. Obata, R. Otobuchi, T. Kuroyanagi, M. Takahashi, S. Hirohara, J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. 2016, 55, 395.

W. M. Abdul, N. H. Hajrah, J. S. M. Sabir, S. M. Al-Garni, M. J. Sabir, S. A. Kabli, K. S. Saini, R. S. Bora, Asian Pac. J. Trop. Med. 2018, 11, 177.

G. Balciunaite-Murziene, M. Dzikaras, Appl. Sci. 2021, 11, 884.

B. Ryva, K. Zhang, A. Asthana, D. Wong, Y. Vicioso, R. Parameswaran, Front. Oncol. 2019, 9, 100.

P. Bojarová, P. Chytil, B. Mikulová, L. Bumba, R. Konefał, H. Pelantová, J. Krejzová, K. Slámová, L. Petrásková, L. Kotrchová, J. Cvačka, T. Etrych, V. Křen, Polym. Chem. 2017, 8, 2647.

H. Ahmed, D. M. M. AlSadek, Clin. Med. Insights: Oncol. 2015, 9, 113.

P. P. Ruvolo, Biochim. Biophys. Acta, Mol. Cell Res. 2016, 1863, 427.

A. Restuccia, M. M. Fettis, S. A. Farhadi, M. D. Molinaro, B. Kane, G. A. Hudalla, ACS Biomater. Sci. Eng. 2018, 4, 3451.

K. Peterson, R. Kumar, O. Stenström, P. Verma, P. R. Verma, M. Håkansson, B. Kahl-Knutsson, F. Zetterberg, H. Leffler, M. Akke, D. T. Logan, U. J. Nilsson, J. Med. Chem. 2018, 61, 1164.

M. Farhad, A. S. Rolig, W. L. Redmond, OncoImmunology 2018, 7, e1434467.

D. Laaf, P. Bojarová, B. Mikulová, H. Pelantová, V. Křen, L. Elling, Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 2101.

H. Blanchard, K. Bum-Erdene, M. H. Bohari, X. Yu, Expert Opin. Ther. Pat. 2016, 26, 537.

H. Zhang, D. Laaf, L. Elling, R. J. Pieters, Bioconjugate Chem. 2018, 29, 1266.

S. Pearson, D. Vitucci, Y. Y. Khine, A. Dag, H. Lu, M. Save, L. Billon, M. H. Stenzel, Eur. Polym. J. 2015, 69, 616.

R. J. Pieters, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 2013.

X. Li, G. Chen, Polym. Chem. 2015, 6, 1417.

A. V. Kabanov, E. V. Batrakova, V. Y. Alakhov, Adv. Drug Delivery Rev. 2002, 54, 759.

D. Y. Alakhova, A. V. Kabanov, Mol. Pharmaceutics 2014, 11, 2566.

A. Pitto-barry, N. P. E. Barry, Polym. Chem. 2014, 5, 3291.

A. Braunová, P. Chytil, R. Laga, M. Šírová, D. Machová, J. Parnica, B. Říhová, O. Janoušková, T. Etrych, J. Controlled Release 2020, 321, 718.

A. Braunová, M. Kaňa, J. Kudláčová, L. Kostka, J. Bouček, J. Betka, M. Šírová, T. Etrych, Pharmaceutics 2019, 11, 579.

E.-R. Kenawy, S. Kandil, Polymeric Materials with Antimicrobial Activity: From Synthesis to Applications, Royal Society of Chemistry, Cambridge 2013.

L. Timofeeva, N. Kleshcheva, Appl. Microbiol. Biotechnol. 2011, 89, 475.

C. W. Lin, M. S. Jan, J. H. S. Kuo, L. J. Hsu, Y. S. Lin, Eur. J. Pharm. Sci. 2012, 47, 865.

M. Khansarizadeh, A. Mokhtarzadeh, M. Rashedinia, S. M. Taghdisi, P. Lari, K. H. Abnous, M. Ramezani, Hum. Exp. Toxicol. 2016, 35, 377.

A. M. Carmona-Ribeiro, L. D. de Melo Carrasco, Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 9906.

J. L. Grace, J. X. Huang, S. E. Cheah, N. P. Truong, M. A. Cooper, J. Li, T. P. Davis, J. F. Quinn, T. Velkov, M. R. Whittaker, RSC Adv. 2016, 6, 15469.