Galectins are a family of galactoside-binding proteins involved in various pathophysiological processes, which makes them attractive targets for drug discovery. The derivatization of d-galactose at C3 and C1 positions has been shown to increase the affinity of synthetic galectin antagonists. In this study, two small libraries of d-galactose derivatives have been designed and synthesized. The first series involved the development of novel aromatic 3-azolyl-3-deoxy-d-galactopyranoses. The second series consisted of epimeric analogs of glyceryl β-S-d-galactopyranosides, which were also derivatized. Binding-affinity evaluations for galectin-1 and galectin-3 have revealed that galactose analogs from both series have potential for further optimization. Notably, a combination of modifications at the C3 position of the galactose ring and on the aglycone has led to the identification of promising galectin inhibitors, specifically the compounds 29R and 32S.

Department of Chemistry of Natural Compounds University of Chemistry and Technology Prague Technická 5 166 28 Prague Czech Republic

Institute of Organic Chemistry and Biochemistry Czech Academy of Sciences Flemingovo nám 2 16000 Prague Czech Republic

Zobrazit více v PubMed

L. Johannes, R. Jacob, H. Leffler, J. Cell Sci. 2018, 131, jcs208884;

S. Leusmann, P. Menova, E. Shanin, A. Titz, C. Rademacher, Chem. Soc. Rev. 2023, 52, 3663–3740.

D. Ayona, P. E. Fournier, B. Henrissat, B. Desnues, Front. Immunol. 2020, 11, 1877.

R. C. Hughes, Biochimie 2001, 83, 667–676.

S. Banfer, R. Jacob, Biomolecules 2020, 10, 1232.

M. Le Mercier, V. Mathieu, B. Haibe-Kains, G. Bontempi, T. Mijatovic, C. Decaestecker, R. Kiss, F. Lefranc, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2008, 67, 456–469.

F. T. Liu, G. A. Rabinovich, Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010, 1183, 158–182;

S. Thiemann, L. G. Baum, Annu. Rev. Immunol. 2016, 34, 243–264;

J. M. Ilarregui, G. A. Bianco, M. A. Toscano, G. A. Rabinovich, Ann. Rheum. Dis. 2005, 64, iv96–iv103.

F. T. Liu, S. R. Stowell, Nat. Rev. Immunol. 2023, 23, 479–494.

M. R. Girotti, M. Salatino, T. Dalotto-Moreno, G. A. Rabinovich, J. Exp. Med. 2020, 217, e20182041;

K. V. Marino, A. J. Cagnoni, D. O. Croci, G. A. Rabinovich, Nat. Rev. Drug Discov. 2023, 22, 295–316;

A. Hittelet, H. Legendre, N. Nagy, Y. Bronckart, J. C. Pector, I. Salmon, P. Yeaton, H. J. Gabius, R. Kiss, I. Camby, Int. J. Cancer 2003, 103, 370–379.

T. Funasaka, A. Raz, P. Nangia-Makker, Glycobiology 2014, 24, 886–891.

T. Yoshii, T. Fukumori, Y. Honjo, H. Inohara, H. R. Kim, A. Raz, J. Biol. Chem. 2002, 277, 6852–6857;

F. Yu, R. L. Finley, Jr., A. Raz, H. R. Kim, J. Biol. Chem. 2002, 277, 15819–15827.

S. Chauhan, S. Kumar, A. Jain, M. Ponpuak, M. H. Mudd, T. Kimura, S. W. Choi, R. Peters, M. Mandell, J. A. Bruun, T. Johansen, V. Deretic, Dev. Cell 2016, 39, 13–27.

T. H. Lo, H. L. Chen, C. I. Yao, I. C. Weng, C. S. Li, C. C. Huang, N. J. Chen, C. H. Lin, F. T. Liu, Proc. Natl. Acad. Sci. 2021, 118, e2026246118;

S. Bouffette, I. Botez, F. De Ceuninck, Trends Pharmacol. Sci. 2023, 44, 519–531.

Y. S. Li, X. T. Li, L. G. Yu, L. Wang, Z. Y. Shi, X. L. Guo, Int. J. Biol. Macromol. 2020, 142, 463–473;

M. Siwicki, C. Engblom, M. J. Pittet, Cell Metab. 2016, 24, 655–656;

Y. Li, T. Li, Z. Zhou, Y. Xiao, Rev. Endocr. Metab. Disord. 2022, 23, 569–577;

I. Petrovic, N. Pejnovic, B. Ljujic, S. Pavlovic, M. Miletic Kovacevic, I. Jeftic, A. Djukic, N. Draginic, M. Andjic, N. Arsenijevic, M. L. Lukic, N. Jovicic, Front. Endocrinol. 2020, 11, 30;

Y. Matoba, D. T. Zarrella, V. Pooladanda, M. Azimi Mohammadabadi, E. Kim, S. Kumar, M. Xu, X. Qin, L. J. Ray, K. M. Devins, R. Kumar, A. Kononenko, E. Eisenhauer, I. E. Veillard, W. Yamagami, S. J. Hill, K. A. Sarosiek, O. O. Yeku, D. R. Spriggs, B. R. Rueda, Br. J. Cancer 2024, 130, 1463–1476;

G. Scafetta, C. D'Alessandria, A. Bartolazzi, J. Exp. Clin. Cancer Res. 2024, 43, 41;

A. Rivera-Ramos, L. Cruz-Hernandez, R. Talaveron, M. T. Sanchez-Montero, J. Garcia-Revilla, M. Mulero-Acevedo, T. Deierborg, J. L. Venero, M. Sarmiento Soto, Cancer Lett. 2024, 591, 216879.

V. Arcolia, F. Journe, A. Wattier, E. Leteurtre, F. Renaud, H. J. Gabius, M. Remmelink, C. Decaestecker, A. Rodriguez, S. Boutry, S. Laurent, S. Saussez, Int. J. Oncol. 2017, 51, 760–770;

S. Das, M. K. Dey, R. Devireddy, M. R. Gartia, Sensors 2024, 24, 37.

H. C. Wang, R. Xia, W. H. Chang, S. W. Hsu, C. T. Wu, C. H. Chen, T. C. Shih, Front. Immunol. 2024, 15, 1372956.

H. Blanchard, X. Yu, P. M. Collins, K. Bum-Erdene, Expert. Opin. Ther. Pat. 2014, 24, 1053–1065;

A. Sethi, S. Sanam, R. Alvala, M. Alvala, Expert. Opin. Ther. Pat. 2021, 31, 709–721.

T. J. Hsieh, H. Y. Lin, Z. Tu, T. C. Lin, S. C. Wu, Y. Y. Tseng, F. T. Liu, S. T. Hsu, C. H. Lin, Sci. Rep. 2016, 6, 29457;

S. Bertuzzi, J. I. Quintana, A. Arda, A. Gimeno, J. Jimenez-Barbero, Front. Chem. 2020, 8, 593;

T. Delaine, P. Collins, A. MacKinnon, G. Sharma, J. Stegmayr, V. K. Rajput, S. Mandal, I. Cumpstey, A. Larumbe, B. A. Salameh, B. Kahl-Knutsson, H. van Hattum, M. van Scherpenzeel, R. J. Pieters, T. Sethi, H. Schambye, S. Oredsson, H. Leffler, H. Blanchard, U. J. Nilsson, ChemBioChem 2016, 17, 1759–1770.

N. Hirani, A. C. MacKinnon, L. Nicol, P. Ford, H. Schambye, A. Pedersen, U. J. Nilsson, H. Leffler, T. Sethi, S. Tantawi, L. Gravelle, R. J. Slack, R. Mills, U. Karmakar, D. Humphries, F. Zetterberg, L. Keeling, L. Paul, P. L. Molyneaux, F. Li, W. Funston, I. A. Forrest, A. J. Simpson, M. A. Gibbons, T. M. Maher, Eur. Respir. J. 2021, 57, 2002559;

E. Gaughan, T. Quinn, A. Bruce, J. Antonelli, V. Young, J. Mair, A. Akram, N. Hirani, O. Koch, C. Mackintosh, J. Norrie, J. W. Dear, K. Dhaliwal, BMJ Open 2021, 11, e054442.

F. R. Zetterberg, K. Peterson, U. J. Nilsson, K. Andreasson Dahlgren, C. Diehl, I. Holyer, M. Hakansson, A. Khabut, B. Kahl-Knutson, H. Leffler, A. C. MacKinnon, J. A. Roper, R. J. Slack, R. Zarrizi, A. Pedersen, J. Med. Chem. 2024, 67, 9374–9388;

K. Peterson, R. Kumar, O. Stenstrom, P. Verma, P. R. Verma, M. Hakansson, B. Kahl-Knutsson, F. Zetterberg, H. Leffler, M. Akke, D. T. Logan, U. J. Nilsson, J. Med. Chem. 2018, 61, 1164–1175.

M. L. Verteramo, O. Stenstrom, M. M. Ignjatovic, O. Caldararu, M. A. Olsson, F. Manzoni, H. Leffler, E. Oksanen, D. T. Logan, U. J. Nilsson, U. Ryde, M. Akke, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2012–2026.

L. Xu, R. A. Hartz, B. R. Beno, K. Ghosh, J. K. Shukla, A. Kumar, D. Patel, N. Kalidindi, N. Lemos, S. S. Gautam, A. Kumar, B. A. Ellsworth, D. Shah, H. Sale, D. Cheng, A. Regueiro-Ren, J. Med. Chem. 2021, 64, 6634–6655.

R. Kalabekova, C. M. Quinn, K. T. Movellan, A. M. Gronenborn, M. Akke, T. Polenova, Biochemistry 2024, 63, 2207–2216.

F. R. Zetterberg, C. Diehl, M. Hakansson, B. Kahl-Knutson, H. Leffler, U. J. Nilsson, K. Peterson, J. A. Roper, R. J. Slack, J. Med. Chem. 2023, 66, 16980–16990;

K. Peterson, P. M. Collins, X. Huang, B. Kahl-Knutsson, S. Essen, F. R. Zetterberg, S. Oredsson, H. Leffler, H. Blanchard, U. J. Nilsson, RSC Adv. 2018, 8, 24913–24922;

S. van Klaveren, J. Dernovsek, Z. Jakopin, M. Anderluh, H. Leffler, U. J. Nilsson, T. Tomasic, RSC Adv. 2022, 12, 18973–18984;

B. A. Salameh, H. Leffler, U. J. Nilsson, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3344–3346;

R. Kumar, K. Peterson, M. Misini Ignjatovic, H. Leffler, U. Ryde, U. J. Nilsson, D. T. Logan, Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 1081–1089;

B. A. Salameh, I. Cumpstey, A. Sundin, H. Leffler, U. J. Nilsson, Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 5367–5378.

C. T. Oberg, A. L. Noresson, H. Leffler, U. J. Nilsson, Chem.-Eur. J. 2011, 17, 8139–8144;

C. T. Öberg, A.-L. Noresson, H. Leffler, U. J. Nilsson, Tetrahedron 2011, 67, 9164–9172;

C. T. Oberg, H. Leffler, U. J. Nilsson, J. Med. Chem. 2008, 51, 2297–2301;

A. L. Noresson, O. Aurelius, C. T. Oberg, O. Engstrom, A. P. Sundin, M. Hakansson, O. Stenstrom, M. Akke, D. T. Logan, H. Leffler, U. J. Nilsson, Chem. Sci. 2018, 9, 1014–1021.

A. Bergh, H. Leffler, A. Sundin, U. J. Nilsson, N. Kann, Tetrahedron 2006, 62, 8309–8317.

K. B. Pal, M. Mahanti, X. Huang, S. Persson, A. P. Sundin, F. R. Zetterberg, S. Oredsson, H. Leffler, U. J. Nilsson, Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 6295–6305;

B. Patel, C. Kishor, T. A. Houston, H. Shatz-Azoulay, Y. Zick, Y. Vinik, H. Blanchard, J. Med. Chem. 2020, 63, 11573–11584.

N. P. Pera, U. J. Nilsson, N. Kann, Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2820–2823;

V. K. Rajput, H. Leffler, U. J. Nilsson, B. Mukhopadhyay, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 3516–3520;

M. Leibeling, B. Milde, D. Kratzert, D. Stalke, D. B. Werz, Chem.-Eur. J. 2011, 17, 9888–9892;

M. F. Marchiori, D. E. Souto, L. O. Bortot, J. F. Pereira, L. T. Kubota, R. D. Cummings, M. Dias-Baruffi, I. Carvalho, V. L. Campo, Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 3414–3425;

S. Mandal, V. K. Rajput, A. P. Sundin, H. Leffler, B. Mukhopadhyay, U. J. Nilsson, Can. J. Chem. 2016, 94, 936–939;

A. Dahlqvist, F. R. Zetterberg, H. Leffler, U. J. Nilsson, MedChemComm 2019, 10, 913–925;

C. Wu, C. Yong, Q. Zhong, Z. Wang, U. J. Nilsson, Y. Zhang, RSC Adv. 2020, 10, 19636–19642.

J. C. Estevez, A. J. Fairbanks, G. W. J. Fleet, Tetrahedron 1998, 54, 13591–13620.

A. Kovalova, V. Prouza, M. Zavrel, M. Hajek, R. Dzijak, A. Magdolenova, R. Pohl, Z. Voburka, K. Parkan, M. Vrabel, ChemPlusChem 2024, 89, e202300567.

X. J. Wang, K. Sidhu, L. Zhang, S. Campbell, N. Haddad, D. C. Reeves, D. Krishnamurthy, C. H. Senanayake, Org. Lett. 2009, 11, 5490–5493.

S. Paudel, X. Min, S. Acharya, D. B. Khadka, G. Yoon, K. M. Kim, S. H. Cheon, Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 5278–5289.

M. A. Bhosale, B. M. Bhanage, RSC Adv. 2014, 4, 15122–15130.

P. Sorme, B. Kahl-Knutsson, M. Huflejt, U. J. Nilsson, H. Leffler, Anal. Biochem. 2004, 334, 36–47.

R. Kumar, M. M. Ignjatovic, K. Peterson, M. Olsson, H. Leffler, U. Ryde, U. J. Nilsson, D. T. Logan, ChemMedChem 2019, 14, 1528–1536.

M. J. Martinelli, N. K. Nayyar, E. D. Moher, U. P. Dhokte, J. M. Pawlak, R. Vaidyanathan, Org. Lett. 1999, 1, 447–450.

S. G. Davies, O. Ichihara, P. M. Roberts, J. E. Thomson, Tetrahedron 2011, 67, 216–227.

X. Wang, K. Sidhu, L. Zhang, S. Campbell, N. Haddad, D. C. Reeves, D. Krishnamurthy, C. H. Senanayake, Org. Lett. 2009, 11, 5490–5493.

S. Paudel, X. Min, S. Acharya, D. B. Khadka, G. Yoon, K.-M. Kim, S. H. Cheon, Biorg. Med. Chem. 2017, 25, 5278–5289.

M. A. Bhosale, B. M. Bhanage, RSC Adv. 2014, 4, 15122–15130.

T. L. Lowary, O. Hindsgaul, Carbohydr. Res. 1994, 251, 33–67.

M. L. Verteramo, O. Stenström, M. M. Ignjatović, O. Caldararu, M. A. Olsson, F. Manzoni, H. Leffler, E. Oksanen, D. T. Logan, U. J. Nilsson, U. Ryde, M. Akke, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2012–2026.

J. E. Tropea, S. Cherry, D. S. Waugh, Methods Mol. Biol. 2009, 498, 297–307.

K. E. Pace, H. P. Hahn, L. G. Baum, Methods Enzymol. 2003, 363, 499–518.

V. Hamala, M. Kurfiřt, L. Červenková Šťastná, H. Hujerová, J. Bernášková, K. Parkan, J. Kaminský, N. Habanová, J. Kozák, A. Magdolenová, M. Zavřel, T. Staroňová, V. Ostatná, L. Žaloudková, A. Daňhel, J. Holčáková, P. Voňka, R. Hrstka, J. Karban, Inorg. Chem. Front. 2024, 11, 7588–7609.

A. Kovalová, V. Prouza, M. Zavřel, M. Hájek, R. Dzijak, A. Magdolenová, R. Pohl, Z. Voburka, K. Parkan, M. Vrabel, ChemPlusChem 2024, 89, e202300567.

K. Peterson, R. Kumar, O. Stenström, P. Verma, P. R. Verma, M. Håkansson, B. Kahl-Knutsson, F. Zetterberg, H. Leffler, M. Akke, D. T. Logan, U. J. Nilsson, J. Med. Chem. 2018, 61, 1164–1175.

P. Sörme, B. Kahl-Knutsson, M. Huflejt, U. J. Nilsson, H. Leffler, Anal. Biochem. 2004, 334, 36–47.

Z. Nikolovska-Coleska, R. Wang, X. Fang, H. Pan, Y. Tomita, P. Li, P. P. Roller, K. Krajewski, N. G. Saito, J. A. Stuckey, S. Wang, Anal. Biochem. 2004, 332, 261–273.

A. D. Bochevarov, E. Harder, T. F. Hughes, J. R. Greenwood, D. A. Braden, D. M. Philipp, D. Rinaldo, M. D. Halls, J. Zhang, R. A. Friesner, Int. J. Quantum Chem. 2013, 113, 2110–2142.