Impairment of the p53 pathway is a critical event in cancer. Therefore, reestablishing p53 activity has become one of the most appealing anticancer therapeutic strategies. Here, we disclose the p53-activating anticancer drug (3S)-6,7-bis(hydroxymethyl)-5-methyl-3-phenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole (MANIO). MANIO demonstrates a notable selectivity to the p53 pathway, activating wild-type (WT)p53 and restoring WT-like function to mutant (mut)p53 in human cancer cells. MANIO directly binds to the WT/mutp53 DNA-binding domain, enhancing the protein thermal stability, DNA-binding ability, and transcriptional activity. The high efficacy of MANIO as an anticancer agent toward cancers harboring WT/mutp53 is further demonstrated in patient-derived cells and xenograft mouse models of colorectal cancer (CRC), with no signs of undesirable side effects. MANIO synergizes with conventional chemotherapeutic drugs, and in vitro and in vivo studies predict its adequate drug-likeness and pharmacokinetic properties for a clinical candidate. As a single agent or in combination, MANIO will advance anticancer-targeted therapy, particularly benefiting CRC patients harboring distinct p53 status.
- MeSH
- antitumorózní látky chemická syntéza farmakologie MeSH
- apoptóza účinky léků genetika MeSH
- cisplatina farmakologie MeSH
- doxorubicin farmakologie MeSH
- fluorouracil farmakologie MeSH
- HCT116 buňky MeSH
- kolorektální nádory farmakoterapie genetika metabolismus patologie MeSH
- kontrolní body buněčného cyklu účinky léků genetika MeSH
- lidé MeSH
- myši nahé MeSH
- myši MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádorový supresorový protein p53 agonisté genetika metabolismus MeSH
- objevování léků MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie farmakologie MeSH
- pyrroly chemická syntéza farmakologie MeSH
- regulace genové exprese u nádorů MeSH
- synergismus léků MeSH
- thiazoly chemická syntéza farmakologie MeSH
- vazba proteinů MeSH
- xenogenní modely - testy antitumorózní aktivity MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
