AIMS: Expression of the HER2 oncogene in breast cancer is associated with resistance to treatment, and Her2 may regulate bioenergetics. Therefore, we investigated whether disruption of the electron transport chain (ETC) is a viable strategy to eliminate Her2(high) disease. RESULTS: We demonstrate that Her2(high) cells and tumors have increased assembly of respiratory supercomplexes (SCs) and increased complex I-driven respiration in vitro and in vivo. They are also highly sensitive to MitoTam, a novel mitochondrial-targeted derivative of tamoxifen. Unlike tamoxifen, MitoTam efficiently suppresses experimental Her2(high) tumors without systemic toxicity. Mechanistically, MitoTam inhibits complex I-driven respiration and disrupts respiratory SCs in Her2(high) background in vitro and in vivo, leading to elevated reactive oxygen species production and cell death. Intriguingly, higher sensitivity of Her2(high) cells to MitoTam is dependent on the mitochondrial fraction of Her2. INNOVATION: Oncogenes such as HER2 can restructure ETC, creating a previously unrecognized therapeutic vulnerability exploitable by SC-disrupting agents such as MitoTam. CONCLUSION: We propose that the ETC is a suitable therapeutic target in Her2(high) disease. Antioxid. Redox Signal. 26, 84-103.

• MeSH
• antitumorózní látky chemie   farmakologie   MeSH
• biologické markery MeSH
• buněčná smrt účinky léků   MeSH
• buněčné dýchání účinky léků   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• elektronový transportní řetězec antagonisté a inhibitory   chemie   metabolismus   MeSH
• inhibiční koncentrace 50 MeSH
• lidé MeSH
• membránový potenciál mitochondrií účinky léků   MeSH
• mitochondrie účinky léků   metabolismus   MeSH
• molekulární konformace MeSH
• molekulární modely MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• reaktivní formy kyslíku metabolismus   MeSH
• receptor erbB-2 antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• respirační komplex I antagonisté a inhibitory   chemie   metabolismus   MeSH
• tamoxifen farmakologie   MeSH
• vazba proteinů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• MitoTam,
• MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   chemie   MeSH
• buněčné dýchání MeSH
• chemorezistence MeSH
• experimentální nádory MeSH
• geny erbB-2 MeSH
• glykolýza MeSH
• lidé MeSH
• mitochondrie * fyziologie   účinky léků   MeSH
• myši MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• nádory terapie   ultrastruktura   MeSH
• preklinické hodnocení léčiv MeSH
• reaktivní formy kyslíku MeSH
• tamoxifen * analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• transport elektronů účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH