In melanoma and other cancers, invasion, epithelial-to-mesenchymal transition, metastasis and cancer stem cell maintenance are regulated by transcription factors including the Snail family. Slug (Snail2) protein generally supports migration and apoptosis resistance. However, its role in melanoma is not completely understood. The present study investigated the transcriptional regulation of the SLUG gene in melanoma. It demonstrated that SLUG is under the control of the Hedgehog/GLI signaling pathway and is activated predominantly by the transcription factor GLI2. The SLUG gene promoter contains a high number of GLI-binding sites. Slug expression is activated by GLI factors in reporter assays and inhibited by GANT61 (GLI inhibitor) and cyclopamine (SMO inhibitor). SLUG mRNA levels are lowered by GANT61 as assessed by reverse transcription-quantitative PCR. Chromatin immunoprecipitation revealed abundant binding of factors GLI1-3 in the four subregions of the proximal SLUG promoter. Notably, melanoma-associated transcription factor (MITF) is an imperfect activator of the SLUG promoter in reporter assays, and downregulation of MITF had no effect on endogenous Slug protein levels. Immunohistochemical analysis confirmed the above findings and showed MITF-negative regions in metastatic melanoma that were positive for GLI2 and Slug. Taken together, the results demonstrated a previously unrecognized transcriptional activation mechanism of the SLUG gene, which may represent its main regulation of expression in melanoma cells.

• MeSH
• apoptóza MeSH
• lidé MeSH
• melanom * genetika   MeSH
• proteiny hedgehog * genetika   MeSH
• signální transdukce MeSH
• transkripční faktory genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Východiska: Nádorová onemocnění jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí v České republice. Léčba tohoto typu onemocnění je pro pacienty velmi náročná a její úspěšnost je často limitovaná kvůli častým relapsům. Navíc se mohou objevit metastázy, nejčastěji v plicích a játrech, které zhoršují pacientovu prognózu na přežití. Signální dráha Hedgehog (Hh) je jednou z významných signalizačních kaskád, které ovlivňují rozvoj a následné udržování mnoha typů nádorů. Její aberantní signalizace pomáhá buňkám uniknout apoptóze, narušuje energetický metabolizmus buněk, má vliv na proces epiteliálně-mezenchymálního přechodu, pomáhá nádorovým buňkám uniknout imunitnímu systému, udržuje nádorové kmenové buňky a podílí se na tvorbě metastáz. Role signální dráhy Hh v rozvoji, udržování a progresi nádorů je intenzivně studovaná. Bylo vyvinuto několik typů inhibitorů této signální dráhy. Nejvíce studované byly inhibitory receptoru Smoothened, ale vzhledem k často vznikající rezistenci se nyní dostává do popředí výzkum dalších skupin inhibitorů, které cílí mimo receptor Smoothened. Zdá se, že tyto inhibitory by mohly pomoci překonat rezistenci inhibicí přímých efektorů dráhy, tj. transkripčních faktorů Gli, nezávisle na membránové signalizaci. Tyto nové léky dávají naději pacientům, u kterých v současné době léčba selhává. Cíl: Tento souhrnný článek se snaží shrnout poznatky o roli signální dráhy Hh v rozvoji nádorů a popisuje některé zásadní pokroky ve vývoji cílených inhibitorů této dráhy.

Background: Cancer is the second most common cause of death in the Czech Republic. The treatment of this disease is very exhausting for the patients and the treatment has often limited success only. The disease often relapses after a period of remission. Moreover, metastases often appear in lungs, liver or other organs and worsen patient's prognosis and probability of survival. The Hedgehog (Hh) signaling pathway is one of the important pathways that affects initiation and maintenance of various types of tumours. When aberrantly activated, Hh signaling pathway helps cells escape apoptosis, disturbs cell energy metabolism, influences the process of epithelial-mesenchymal transition, helps to escape immune system, maintains cancer stem cells and supports metastasis. The role of Hh signaling cascade in tumour initiation, maintenance and progression is intensively studied. Several types of inhibitors of this pathway were developed. The most intensively studied were inhibitors of the receptor Smoothened. Due to commonly occurring resistance, the research of other groups of inhibitors is in the centre of interest. These new drugs do not target receptor Smoothened but proteins standing downstream of Smoothened (inhibition of final Gli transcription factors). The drugs could give new hope to patients whose treatment fails. Purpose: This review summarizes the findings about the role of Hh signaling pathway in tumour development and describes the progress in the development of targeted inhibitors of this pathway.

• Klíčová slova
• epiteliálně-mezenchymální přechod, signální dráha Hedgehog,
• MeSH
• apoptóza * MeSH
• chemorezistence * MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádorové kmenové buňky MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH