Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) is a rare inflammatory disease of unknown cause. 30% of patients have anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) specific for myeloperoxidase (MPO). Here, we describe a genome-wide association study in 676 EGPA cases and 6809 controls, that identifies 4 EGPA-associated loci through conventional case-control analysis, and 4 additional associations through a conditional false discovery rate approach. Many variants are also associated with asthma and six are associated with eosinophil count in the general population. Through Mendelian randomisation, we show that a primary tendency to eosinophilia contributes to EGPA susceptibility. Stratification by ANCA reveals that EGPA comprises two genetically and clinically distinct syndromes. MPO+ ANCA EGPA is an eosinophilic autoimmune disease sharing certain clinical features and an HLA-DQ association with MPO+ ANCA-associated vasculitis, while ANCA-negative EGPA may instead have a mucosal/barrier dysfunction origin. Four candidate genes are targets of therapies in development, supporting their exploration in EGPA.
- MeSH
- celogenomová asociační studie * MeSH
- eozinofily patologie MeSH
- genetická predispozice k nemoci * MeSH
- genetické asociační studie MeSH
- genetické lokusy * MeSH
- granulomatóza s polyangiitidou genetika imunologie MeSH
- lidé MeSH
- mendelovská randomizace MeSH
- protilátky proti cytoplazmě neutrofilů metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- ANCA-asociované vaskulitidy diagnóza farmakoterapie MeSH
- antirevmatika terapeutické užití MeSH
- B-lymfocyty účinky léků fyziologie MeSH
- biomarkery farmakologické MeSH
- dospělí MeSH
- faktor aktivující B-buňky genetika MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus MeSH
- kohortové studie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lymfocytární deplece MeSH
- regulační oblasti nukleových kyselin genetika MeSH
- rituximab terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
- práce podpořená grantem MeSH