Mutations in the Trypanosoma brucei aquaporin AQP2 are associated with resistance to pentamidine and melarsoprol. We show that TbAQP2 but not TbAQP3 was positively selected for increased pore size from a common ancestor aquaporin. We demonstrate that TbAQP2's unique architecture permits pentamidine permeation through its central pore and show how specific mutations in highly conserved motifs affect drug permeation. Introduction of key TbAQP2 amino acids into TbAQP3 renders the latter permeable to pentamidine. Molecular dynamics demonstrates that permeation by dicationic pentamidine is energetically favourable in TbAQP2, driven by the membrane potential, although aquaporins are normally strictly impermeable for ionic species. We also identify the structural determinants that make pentamidine a permeant although most other diamidine drugs are excluded. Our results have wide-ranging implications for optimising antitrypanosomal drugs and averting cross-resistance. Moreover, these new insights in aquaporin permeation may allow the pharmacological exploitation of other members of this ubiquitous gene family.
- MeSH
- Aquaporin 2 * chemistry genetics metabolism MeSH
- Aquaporins chemistry genetics metabolism MeSH
- Drug Resistance drug effects genetics MeSH
- Melarsoprol pharmacology MeSH
- Mutation MeSH
- Pentamidine pharmacology MeSH
- Trypanocidal Agents pharmacology MeSH
- Trypanosoma brucei brucei * drug effects genetics metabolism MeSH
- Trypanosomiasis, African drug therapy MeSH
- Animals MeSH
- Check Tag
- Animals MeSH
- Publication type
- Journal Article MeSH
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
A sensitive capillary electrophoretic method with on-line sample preconcentration by large volume sample stacking has been developed for determination of the anti-microbial agent pentamidine. The separation is performed in a fused silica capillary coated with covalently bound hydroxypropyl cellulose, with an internal diameter of 50 μm and length of 31.5 cm; the background electrolyte was 100 mM acetic acid/Tris at pH 4.7. The stacking is tested using a model sample of 1 μM pentamidine dissolved in 25% infusion solution and 75% acidified acetonitrile. Stacking permits the injection of a sample zone with a length of 95% of the total capillary length to achieve an enhancing factor of 77 compared to low injection into 1.8% of the total capillary length, with simultaneous high separation efficiency of approximately 1 350 000 plates/m. Stacking is based on simultaneous application of a separation field and a hydrodynamic pressure to force the acetonitrile zone out of the capillary. This approach allows the determination of pentamidine in rat blood plasma using only 12.5 μL of plasma treated by the addition of acetonitrile in a ratio of 1:3 v/v. The attained LOD is 0.03 μM and the intra-day repeatability is 0.1% for the migration time and 1.0% for the peak area at the injection 28.3% of capillary length. The performed pharmacokinetic study with ten-second scanning of the blood reveals rapid dynamics of pentamidine in the arterial bloodstream, while the changes are much slower in the venous system.
- MeSH
- Anti-Infective Agents blood MeSH
- Electrophoresis, Capillary methods MeSH
- Rats MeSH
- Limit of Detection MeSH
- Linear Models MeSH
- Pentamidine blood MeSH
- Rats, Wistar MeSH
- Reproducibility of Results MeSH
- Pressure MeSH
- Animals MeSH
- Check Tag
- Rats MeSH
- Male MeSH
- Animals MeSH
- Publication type
- Journal Article MeSH
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
Pneumocystová pneumonie je závažnou komplikací postihující imunosuprimované pacienty. Tento článek v krátkosti sumarizuje základní principy a doporučení v diagnostice, léčbě a profylaxi této nemoci u hematologických pacientů. Detailní rozbor problematiky je uveden v příslušných kapitolách tohoto supplementa. Vzhledem k tomu, že celosvětově tvoří drtivou většinu nemocných s pneumocystovou pneumonií HIV pozitivní pacienti, také většina publikovaných dat a z nich vycházejících doporučení se týká této skupiny. U hematologických nemocných se jedná o vzácnou diagnózu s klinicky značně odlišným průběhem, a proto aplikace postupů standardních u HIV pozitivních nemocných na HIV negativní populaci je relativně problematická. Níže předkládaná doporučení vycházejí z názorů American Thoracic Society (ATS), Centers for Disease Control (CDC), Infectious Diseases Society of America (IDSA), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines, recentně publikovaných vědeckých poznatků a ze zkušeností specialistů na léčbu infekcí u hematologických pacientů. Tato doporučení představují konsenzus odborníků skupiny CELL na tuto problematiku.
Diagnostics, treatment and prophylaxis of pneumocystis pneumonia in haematological patients – basic recommendations of the CELL group Pneumocystis pneumonia is a serious complication affecting immunosuppressed patients. This article briefly summarises the basic principles and recommendations for diagnostics, treatment and prophylaxis of this condition in haematological patients. A detailed analysis of this issue is contained in the respective chapters of this supplement. Due to the fact that on the global scale the majority of patients suffering from pneumocystis pneumonia are HIV positive, most of the published data and recommendations are concerned with this group. In haematological patients, pneumocystis pneumonia is a rare diagnosis with a significantly different clinical course, which means that the standard procedures applied in HIV positive patients do not work very well for HIV negative population. The recommendations presented below are based on the views of the American Thoracic Society (ATS), the Center for Disease Control (CDC) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA), on the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines, on recently published scientific findings and on the experience of specialists who focus on treating haematological patients. These recommendations represent the consensus of experts on this issue from the CELL group.
- MeSH
- Antibiotic Prophylaxis * methods MeSH
- Atovaquone administration & dosage MeSH
- beta-Glucans diagnostic use blood MeSH
- Bronchoalveolar Lavage Fluid microbiology MeSH
- Dapsone administration & dosage MeSH
- Molecular Diagnostic Techniques methods MeSH
- Glucocorticoids administration & dosage MeSH
- Hematologic Neoplasms * immunology complications MeSH
- Immunocompromised Host * immunology MeSH
- Clindamycin administration & dosage MeSH
- Trimethoprim, Sulfamethoxazole Drug Combination * administration & dosage adverse effects MeSH
- Drug Therapy, Combination methods MeSH
- Humans MeSH
- Microbiological Techniques methods MeSH
- Pentamidine administration & dosage MeSH
- Pneumonia, Pneumocystis * diagnosis drug therapy prevention & control MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Practice Guideline MeSH
Mnoho farmák zasahuje do metabolizmu glukózy a môže spôsobovať hyperglykémie u nediabetických pacientov a pri prolongovanom užívaní aj tzv. liekmi indukovaný diabetes mellitus. Hyperglykemizujúce a prodiabetogénne účinky niektorých liečiv sú dlho známe a v praxi prevláda opatrnosť pri ich podávaní pacientom s poruchou glukózovej tolerancie alebo s manifestným diabetes mellitus. Iné lieky nie sú týmito účinkami také známe a v praxi sa na možné ovplyvnenie glukózového metabolizmu málo myslí. Preto je pri každom náhle vzniknutom hyperglykemickom stave potrebné zvážiť aj možnosť poliekového ovplyvnenia glukózového metabolizmu. V predkladanom článku autori uvádzajú prehľad najčastejšie používaných liečiv, ktoré majú schopnosť vyvolať hyperglykémiu alebo až poliekový diabetes mellitus. Je zrejmé, že aj mnoho ďalších liečiv môže mať hyperglykemizujúci efekt, avšak hyperglykémia po ich užívaní je extrémne vzácna a v literatúre sú popísané iba ojedinelé prípady.
A lot of drugs may interfere in glucose metabolism and cause hyperglycemia in nondiabetic patients or even drug induced diabetes mellitus with its prolongated use. Hyperglycemic and prodiabetic effects of certain drugs are well-known and they are administered carefully in patients with impaired glucose tolerance or overt diabetes mellitus. However, the others are not known for such effects and their influence on glucose metabolism remains out of diagnostic concerns. Therefore it is necessary to consider the possibility of drug induced impairment of glucose metabolism in every acute state of hyperglycemia. In this article, the authors present a review of the most frequent drugs with hyperglycemic or prodiabetic effects. However, there are still remaining many others that are linked with hyperglycemia, although extremely rare with only few reports in literature.
- MeSH
- Antipsychotic Agents metabolism adverse effects MeSH
- Adrenergic beta-Antagonists metabolism adverse effects MeSH
- Cyclosporine metabolism adverse effects MeSH
- Diabetes Mellitus chemically induced MeSH
- Glucocorticoids metabolism adverse effects MeSH
- Hyperglycemia chemically induced MeSH
- Humans MeSH
- Pentamidine metabolism adverse effects MeSH
- Tacrolimus metabolism adverse effects MeSH
- Thiazides metabolism adverse effects MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
„Pneumocystová pneumonie“ se vyskytuje především u imunokompromitovaných nemocných s útlumem T-lymfocytů a nebo méně často u nemocných s těžkou hypogamaglobulinémií. U nemocných bez poruchy imunity se předpokládá, že Pneumocystis jiroveci (P. jiroveci), dříve známá jako Pneumocystis carinii (P. carinii), je ubikvitární patogen, což podporuje nález protipneumocystových protilátek již u čtyřletých dětí. Pomocí srovnávací DNA analýzy bylo zjištěno, že Pneumocystis jiroveci patří mezi houby. Diagnostika pneumocystové pneumonie je založena na identifikaci mikroorganizmu v biologickém materiálu z plic. Jedná se především o sputum, jehož vykašlání však nejsou schopni všichni nemocní. V posledních letech se k diagnostice pneumocystové pneumonie využívá bronchoalveolární tekutina (BAT), kterou získáváme bronchoalveolární laváží (BAL). Dále je možno identifikovat Pneumocystis jiroveci v indukovaném sputu po inhalaci hypertonického fyziologického roztoku. Ve fázi cyst můžeme zjistit mikroorganizmus při mikroskopickém vyšetření po „stříbření“. Po obarvení podle Giemsy můžeme identifikovat trofozoity s itracystickými tělísky. K diagnostice se využívají i monoklonální protilátky a v poslední době i amplifikační metody. Za základní příznak pneumocystové pneumonie je považována dušnost, která je zpočátku námahová, ale v pozdějších stadiích i klidová. S kašlem a horečkami se setkáváme asi u poloviny nemocných. Bolesti na hrudníku a pískoty nejsou příliš časté. Chrůpky můžeme slyšet asi u jedné třetiny nemocných. Přítomnost tachypnoe a cyanózy závisí na pokročilosti onemocnění. Za typický rentgenový nález jsou považovány oboustranné infiltráty, které se šíří z plicních hilů do periferie. V současnosti je za lék volby považován trimetoprim v kombinaci se sulfametoxazolem ve vysokých dávkách a v úvodu je doporučováno jeho intravenózní podání, pokud chceme předejít gastrointestinálním potížím. Jakmile dojde ke zlepšení příznaků, je možné přejít na léčbu perorální. Parenterální podání pentamidinu je alternativou pro nemocné s nežádoucími účinky po trimetoprimu se sulfametoxazolem a pro ty, u kterých léčba trimetrimem se sulfametoxazolem po 7–10 dnech selhává.
Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia occurs in immunosuppressed patients, mostly those with depression of T-lymphocyte immunity, or, less commonly, in those with severe hypogammaglobulinaemia. In individuals with no immune derangement, Pneumocystis jiroveci (carinii) is considered to be a harmless ubiquitous pathogen; the frequent occurrence of anti-pneumocystis antibodies in four-year-olds seems to corroborate this opinion. Comparative DNA analysis has confirmed that Pneumocystis jiroveci (carinii) is a fungal organism. The diagnosis of Pneumocystis jiroveci (carinii) is established by identification of the organism in lung samplings. As sputum is only seldom produced by the patients, the most commonly used samplings include saline lavage samples obtained via fiberoptic bronchoscopyand sputum induced by inhaled nebulized hypertonic saline. The cyst phase of the organism may be identified on microscopy after methamine silver staining, Giemsa staining may demonstrate the small punctated nuclei of trophozoites and intracystic sporozoites, and fluorescent-tagged monoclonal antibodies may also be used. More recently, DNA amplification has been developed for diagnosis. The principal symptom is almost invariably dyspnoea, which is exertional initially, but eventually presents at rest. Cough occurs in approximately half of the cases. Febrile symptoms are present in half of the cases. Chest pain and wheeze are not among the typical features. Crackles may be heard in about a third of cases. The presence of tachypnoea and cyanosis depends on the severity of the disease. The chest X-ray shows diffuse bilateral radiological changes in the great majority of cases. At present, trimethoprim with sulfamethoxazole is considered to be the therapy of choice for pneumocystis pneumonia. The intravenous route is preferred at the start; as soon as clinical improvement occurs, oral therapy is possible unless prevented by gastrointestinal problems. Parenteral application of pentamidine is an alternative for patients with such untoward reactions after trimethoprim with sulfamethoxazole and for patients failing to improve after trimethoprim and sulfamethoxazole within 7–10 days.
- MeSH
- Biopsy MeSH
- HIV Infections diagnosis drug therapy MeSH
- Immunosuppression Therapy MeSH
- Trimethoprim, Sulfamethoxazole Drug Combination administration & dosage pharmacology adverse effects MeSH
- Antibodies, Monoclonal diagnostic use MeSH
- Pentamidine administration & dosage MeSH
- Pneumocystis carinii pathogenicity MeSH
- Pneumonia, Pneumocystis diagnosis etiology therapy MeSH
- Polymerase Chain Reaction MeSH
- Signs and Symptoms MeSH
- Publication type
- Review MeSH
V roce 1909 Carlos Chagas při studiu rodu Trypanosoma jako první identifikoval mikroorganizmus, který se později stal známý jako Pneumocystis carinii. O dva roky později popsal Chagas tento mikroorganizmus v plicích člověka, který zemřel na trypanozomiázu. V této době však nebylo jasno, že se jedná o samostatný druh mikroorganizmu. Pneumocystis carinii jako samostatný druh odlišný od :rypanozom byl identifikován až v roce 1912. Delanoé a Delanoé identifikovali Pneumocystis carinii v plicích krys, které trypanozomiázu leměly. Přesto až do roku 1951 nebylo vyjasněno, zda Pneumocystis carinii může být vyvolávající příčinou onemocnění u lidí (13).
- MeSH
- Acquired Immunodeficiency Syndrome pathology MeSH
- Trimethoprim, Sulfamethoxazole Drug Combination administration & dosage adverse effects therapeutic use MeSH
- Humans MeSH
- Disease Susceptibility MeSH
- Pentamidine administration & dosage adverse effects therapeutic use MeSH
- Pneumocystis carinii pathogenicity MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
