Rationale: Several common and rare genetic variants have been associated with idiopathic pulmonary fibrosis, a progressive fibrotic condition that is localized to the lung. Objectives: To develop an integrated understanding of the rare and common variants located in multiple loci that have been reported to contribute to the risk of disease. Methods: We performed deep targeted resequencing (3.69 Mb of DNA) in cases (n = 3,624) and control subjects (n = 4,442) across genes and regions previously associated with disease. We tested for associations between disease and 1) individual common variants via logistic regression and 2) groups of rare variants via sequence kernel association tests. Measurements and Main Results: Statistically significant common variant association signals occurred in all 10 of the regions chosen based on genome-wide association studies. The strongest risk variant is the MUC5B promoter variant rs35705950, with an odds ratio of 5.45 (95% confidence interval, 4.91-6.06) for one copy of the risk allele and 18.68 (95% confidence interval, 13.34-26.17) for two copies of the risk allele (P = 9.60 × 10-295). In addition to identifying for the first time that rare variation in FAM13A is associated with disease, we confirmed the role of rare variation in the TERT and RTEL1 gene regions in the risk of IPF, and found that the FAM13A and TERT regions have independent common and rare variant signals. Conclusions: A limited number of common and rare variants contribute to the risk of idiopathic pulmonary fibrosis in each of the resequencing regions, and these genetic variants focus on biological mechanisms of host defense and cell senescence.
- MeSH
- ABC transportéry genetika MeSH
- celogenomová asociační studie MeSH
- DNA-helikasy genetika MeSH
- exoribonukleasy genetika MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- genetická variace MeSH
- idiopatická plicní fibróza genetika MeSH
- interakce hostitele a patogenu genetika MeSH
- lidé MeSH
- logistické modely MeSH
- mucin 5B genetika MeSH
- promotorové oblasti (genetika) genetika MeSH
- protein A asociovaný s plicním surfaktantem genetika MeSH
- protein C asociovaný s plicním surfaktantem genetika MeSH
- proteiny aktivující GTPasu genetika MeSH
- proteiny vázající telomery genetika MeSH
- RNA genetika MeSH
- sekvenční analýza DNA MeSH
- stárnutí buněk genetika MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- telomerasa genetika MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Aberrant antioxidant activity and excessive deposition of extracellular matrix (ECM) are hallmarks of interstitial lung diseases (ILD). It is known that oxidative stress alters the ECM, but extracellular antioxidant defence mechanisms in ILD are incompletely understood. Here, we extracted abundance and detergent solubility of extracellular antioxidant enzymes from a proteomic dataset of bleomycin-induced lung fibrosis in mice and assessed regulation and distribution of glutathione peroxidase 3 (GPX3) in murine and human lung fibrosis. Superoxide dismutase 3 (Sod3), Gpx3, and Gpx activity were increased in mouse BALF during bleomycin-induced lung fibrosis. In lung tissue homogenates, Gpx3, but not Sod3, was upregulated and detergent solubility profiling indicated that Gpx3 associated with ECM proteins. Immunofluorescence analysis showed that Gpx3 was expressed by bronchial epithelial cells and interstitial fibroblasts and localized to the basement membrane and interstitial ECM in lung tissue. As to human ILD samples, BALF of some patients contained high levels of GPX3, and GPX3 was upregulated in lung homogenates from IPF patients. GPX3 expression in primary human bronchial epithelial cells and lung fibroblasts was downregulated by TNF-α, but more variably regulated by TGF-β1 and menadione. In conclusion, the antioxidant enzyme GPX3 localizes to lung ECM and is variably upregulated in ILD.
- MeSH
- antioxidancia metabolismus MeSH
- bleomycin MeSH
- bronchoalveolární lavážní tekutina MeSH
- bronchy patologie MeSH
- demografie MeSH
- down regulace účinky léků MeSH
- epitelové buňky enzymologie MeSH
- extracelulární matrix enzymologie MeSH
- fibroblasty účinky léků metabolismus MeSH
- glutathionperoxidasa metabolismus MeSH
- intersticiální plicní nemoci enzymologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- oxidační stres účinky léků MeSH
- plicní fibróza enzymologie MeSH
- senioři MeSH
- TNF-alfa metabolismus MeSH
- transformující růstový faktor beta1 metabolismus MeSH
- upregulace MeSH
- vitamin K 3 farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Dříve než se pacientovi s diagnosticky nevyjasněným chronickým kašlem doporučí symptomatická léčba, měla by se u něj provést bronchoskopie. akutní kašel (< 8 týdnů) zpravidla vyvolává virová infekce horních nebo dolních dýchacích cest. při chronickém kašli (> 8 týdnů) mají být provedena příslušná vyšetření ke stanovení diagnózy základního onemocnění. Kašel patří vedle záchvatů dušnosti s pocitem sevření v hrudníku a pískoty v exspiriu k nejvýznamnějším příznakům astmatu. U některých pacientů se astma manifestuje pouze záchvaty kašle (cough variant asthma). příčinou chronické bronchitidy a chronické obstrukční plicní nemoci je nejčastěji kouření cigaret, popř. inhalace tabákového kouře. Chronickou bronchitidu je třeba odlišit od chronické obstrukční plicní nemoci. pro diagnózu má rozhodující význam vyšetření respiračních funkcí. reflexní chronický kašel může být vyvolán podrážděním sliznice distálního jícnu kyselou žaludeční šťávou při gastroezofageálním refluxu nebo může být též příznakem zadní laryngitidy, popř. mikroaspirace při vysokém refluxu. Suchý kašel a námahová dušnost jsou stěžejními příznaky více než 150 onemocnění zvažovaných v rámci diferenciální diagnostiky. Hlavní význam má z diagnostického hlediska vyšetření plic výpočetní tomografií s vysokým rozlišením. Jak u pacientů s akutním, tak s chronickým kašlem by měla být primárně indikována kauzální léčba.
Bei ungeklärter Hustensymptomatik sollte vor Einleitung einer rein symptomatischen Therapi zumindest einmal eine Bronchoskopie durchgeführt werden. Der akute Husten (< 8 Wochen) ist meist durch virale Infekte der oberen und unteren Atemwege bedingt. Bei chronischem Husten (> 8 Wochen) sollte eine diagnostische Abklärung erfolgen. Kardinalsymptome bei Asthma bronchiale sind Husten mit anfallsartiger Atemnot und Brustenge mit pfeifenden Atemgeräuschen. „Cough Variant” Asthma manifestiert sich ausschließlich durch Hustenanfälle. Ursache von chronischer bzw. chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem ist in > 90% der Fälle Tabakrauchkonsum. Die chronische Bronchitis muss abgegrenzt werden von der chronisch obstruktiven Bronchitis mit Lungenemphysem (COPD). Bei gastroösophagealem Reflux kann eine Schleimhautreizung durch sauren Magensaft reflektorisch zu chronischem Husten führen oder eine Mikroaspiration bei hohem Reflux mit Laryngitis posterior. Kardinalsymptome der über 150 Differenzialdiagnosen sind trockener Husten und Belastungsdyspnoe. Zentrale diagnostische Bedeutung hat die hochauflösende Computertomographie. Sowohl beim akuten als auch beim chronischen Husten ist ein primär kausaler Therapieansatz indiziert.
- MeSH
- akutní nemoc MeSH
- algoritmy MeSH
- bronchiální hyperreaktivita komplikace MeSH
- chronická nemoc MeSH
- cizí tělesa diagnóza komplikace MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- gastroezofageální reflux komplikace MeSH
- hlasové řasy patofyziologie MeSH
- infekce dýchací soustavy komplikace MeSH
- kašel etiologie terapie MeSH
- kouření škodlivé účinky MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nemoci srdce komplikace MeSH
- plicní nemoci komplikace MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
