Despite existing knowledge about the role of the A Disintegrin and Metalloproteinase 10 (ADAM10) as the α-secretase involved in the non-amyloidogenic processing of the amyloid precursor protein (APP) and Notch signalling we have only limited information about its regulation. In this study, we have identified ADAM10 interactors using a split ubiquitin yeast two hybrid approach. Tetraspanin 3 (Tspan3), which is highly expressed in the murine brain and elevated in brains of Alzheimer´s disease (AD) patients, was identified and confirmed to bind ADAM10 by co-immunoprecipitation experiments in mammalian cells in complex with APP and the γ-secretase protease presenilin. Tspan3 expression increased the cell surface levels of its interacting partners and was mainly localized in early and late endosomes. In contrast to the previously described ADAM10-binding tetraspanins, Tspan3 did not affect the endoplasmic reticulum to plasma membrane transport of ADAM10. Heterologous Tspan3 expression significantly increased the appearance of carboxy-terminal cleavage products of ADAM10 and APP, whereas N-cadherin ectodomain shedding appeared unaffected. Inhibiting the endocytosis of Tspan3 by mutating a critical cytoplasmic tyrosine-based internalization motif led to increased surface expression of APP and ADAM10. After its downregulation in neuroblastoma cells and in brains of Tspan3-deficient mice, ADAM10 and APP levels appeared unaltered possibly due to a compensatory increase in the expression of Tspans 5 and 7, respectively. In conclusion, our data suggest that Tspan3 acts in concert with other tetraspanins as a stabilizing factor of active ADAM10, APP and the γ-secretase complex at the plasma membrane and within the endocytic pathway.

• MeSH
• amyloidový prekurzorový protein beta genetika   metabolismus   MeSH
• buněčná membrána metabolismus   MeSH
• endocytóza MeSH
• endozomy chemie   metabolismus   MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• kadheriny genetika   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• membránové proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• mozek - chemie MeSH
• mozek metabolismus   MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• neurony cytologie   metabolismus   MeSH
• preseniliny genetika   metabolismus   MeSH
• protein ADAM10 genetika   metabolismus   MeSH
• proteiny nervové tkáně genetika   metabolismus   MeSH
• receptory Notch genetika   metabolismus   MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• sekretasy genetika   metabolismus   MeSH
• signální transdukce MeSH
• techniky dvojhybridového systému MeSH
• tetraspaniny genetika   metabolismus   MeSH
• transport proteinů MeSH
• vazba proteinů MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Intramembrane proteases cleave membrane proteins in their transmembrane helices to regulate a wide range of biological processes. They catalyse hydrolytic reactions within the hydrophobic environment of lipid membranes where water is normally excluded. How? Do the different classes of intramembrane proteases share any mechanistic principles? In this review these questions will be discussed in view of the crystal structures of prokaryotic members of the three known catalytic types of intramembrane proteases published over the past 7 years. Rhomboids, the intramembrane serine proteases that are the best understood family, will be the initial area of focus, and the principles that have arisen from a number of structural and biochemical studies will be considered. The site-2 metalloprotease and GXGD-type aspartyl protease structures will then be discussed, with parallels drawn and differences highlighted between these enzymes and the rhomboids. Despite the significant advances achieved so far, to obtain a detailed understanding of the mechanism of any intramembrane protease, high-resolution structural information on the substrate-enzyme complex is required. This remains a major challenge for the field.

• MeSH
• aminokyselinové motivy MeSH
• aspartátové proteasy chemie   metabolismus   MeSH
• bakteriální proteiny chemie   metabolismus   MeSH
• DNA vazebné proteiny chemie   MeSH
• endopeptidasy chemie   metabolismus   MeSH
• katalytická doména MeSH
• konformace proteinů MeSH
• membránové proteiny chemie   metabolismus   MeSH
• metaloendopeptidasy chemie   metabolismus   MeSH
• molekulární evoluce MeSH
• molekulární sekvence - údaje MeSH
• preseniliny chemie   metabolismus   MeSH
• proteiny Drosophily chemie   metabolismus   MeSH
• proteiny z Escherichia coli chemie   MeSH
• proteolýza MeSH
• sekvence aminokyselin MeSH
• serinové proteasy chemie   metabolismus   MeSH
• substrátová specifita MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Alzheimerova nemoc (AD) patří mezi na věku závislá neurodegenerativní onemocnění a je současně nejčastější příčinou demence u stárnoucích osob. Nejčastější podobu primární demence představují idiopatické formy AD, jejichž příznaky se objevují u osob po 65. roce věku, zatímco malá část nemocných trpí familiární formou této poruchy (FAD), s nástupem klinických příznaků před 55. rokem věku. Pokrok v oblasti lidské genetiky vztahující se k AD přinesl objev 3 genů (APP, PSENl a PSEN2), které odpovídají za autozomálně dominantní formu FAD v časným nástupem. Avšak výzkum odhalil jen jediný významný kandidátní gen (APOE) pro idiopatickou formu AD. V současnosti existují i významné doklady o existenci dalších genů majících vztah k oběma hlavním formám AD. Kromě již zmíněných genů existuje i gen MAPT pro tau protein, který se podílí na fenomenologii AD se vztahem k frontotemporální demenci S projevy začínajícími kolem 60. roku věku. Tento krátký přehled shrnuje především výsledky nedávného genetického výzkumu, které umožňují novou strategii v predikci AD, a to navzdory složitosti a genetické heterogenite této devastující neuropsychiatrické poruchy s velkým socioekonomickým dopadem.

Alzheimer ́s disease (AD) is the most common age-related neurodegenerative disorder and the most frequent cause of dementia duri ng aging. Most forms of AD are idiopathic, with the onset of symptoms after 65 years of age, but a small part of patients exhibit familial form of dementia (FAD) with clinical symptoms appearing before age 55. Genetic progress in the field of AD revealed three genes (APP, PSEN1 and PSEN2) responsible for the autosomal-dominant early onset form of FAD and one late-onset candidate gene (APOE) for idiopathic AD. However, strong evidence exists suggesting the presence of additional AD genes for both forms of the disease. Besides genes for the familial and idiopathic forms, also MAPT gene for tau protein is involved in the phenomenology of AD, being related to frontotemporal dementia with the onset around age 60. This minireview is focused at recent genetic research allowing new strategies in the pre diction of AD in spite of complexity and genetic heterogeneity of this devastating disease with great social and economic impacts.

• MeSH
• Alzheimerova nemoc diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• aminokyseliny, peptidy a proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• amyloidový prekurzorový protein beta genetika   metabolismus   MeSH
• apolipoproteiny E genetika   metabolismus   MeSH
• demence etiologie   genetika   MeSH
• genetické markery genetika   MeSH
• glutamátové receptory genetika   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• přehledová literatura jako téma MeSH
• preseniliny genetika   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH