- MeSH
- biliární cirhóza * diagnóza farmakoterapie MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- kyselina chenodeoxycholová farmakologie terapeutické užití MeSH
- kyselina ursodeoxycholová aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- zprávy MeSH
BACKGROUND: Unconjugated hyperbilirubinemia, a feature of neonatal jaundice or Crigler-Najjar syndrome, can lead to neurotoxicity and even death. We previously demonstrated that unconjugated bilirubin (UCB) can be eliminated via transintestinal excretion in Gunn rats, a model of unconjugated hyperbilirubinemia, and that this is stimulated by enhancing fecal fatty acid excretion. Since transintestinal excretion also occurs for cholesterol (TICE), we hypothesized that increasing fecal cholesterol excretion and/or TICE could also enhance fecal UCB disposal and subsequently lower plasma UCB concentrations. METHODS: To determine whether increasing fecal cholesterol excretion could ameliorate unconjugated hyperbilirubinemia, we treated hyperbilirubinemic Gunn rats with ezetimibe (EZE), an intestinal cholesterol absorption inhibitor, and/or a liver X receptor (LXR) and farnesoid X receptor (FXR) agonist (T0901317 (T09) and obeticholic acid (OCA), respectively), known to stimulate TICE. RESULTS: We found that EZE treatment alone or in combination with T09 or OCA increased fecal cholesterol disposal but did not lower plasma UCB levels. CONCLUSIONS: These findings do not support a link between the regulation of transintestinal excretion of cholesterol and bilirubin. Furthermore, induction of fecal cholesterol excretion is not a potential therapy for unconjugated hyperbilirubinemia. IMPACT: Increasing fecal cholesterol excretion is not effective to treat unconjugated hyperbilirubinemia. This is the first time a potential relation between transintestinal excretion of cholesterol and unconjugated bilirubin is investigated. Transintestinal excretion of cholesterol and unconjugated bilirubin do not seem to be quantitatively linked. Unlike intestinal fatty acids, cholesterol cannot "capture" unconjugated bilirubin to increase its excretion. These results add to our understanding of ways to improve and factors regulating unconjugated bilirubin disposal in hyperbilirubinemic conditions.
- MeSH
- bilirubin chemie MeSH
- cholesterol metabolismus MeSH
- Criglerův-Najjarův syndrom metabolismus terapie MeSH
- dietní tuky farmakokinetika MeSH
- ezetimib farmakologie terapeutické užití MeSH
- feces chemie MeSH
- fluorované uhlovodíky farmakologie terapeutické užití MeSH
- haptoglobiny analýza MeSH
- hyperbilirubinemie terapie MeSH
- jaterní receptor X metabolismus MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kyselina chenodeoxycholová analogy a deriváty farmakologie terapeutické užití MeSH
- lipidy krev MeSH
- náhodné rozdělení MeSH
- potkani Gunn MeSH
- PPAR delta metabolismus MeSH
- receptory cytoplazmatické a nukleární metabolismus MeSH
- střeva účinky léků metabolismus MeSH
- sulfonamidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- žluč chemie MeSH
- žlučové kyseliny a soli metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Bile acids (BAs) are important signaling molecules acting via the farnesoid X nuclear receptor (FXR) and the membrane G protein-coupled bile acid receptor 1 (GPBAR1). Besides deconjugation of BAs, the oxidoreductive enzymes of colonic bacteria and hepatocytes enable the conversion of BAs into their epimers or dehydrogenated forms. Obeticholic acid (OCA) is the first-in-class BA-derived FXR agonist approved for the treatment of primary biliary cholangitis. Herein, a library of OCA derivatives, including 7-keto, 6-ethylidene derivatives and 3β-epimers, was synthetized and investigated in terms of interactions with FXR and GPBAR1 in transaction assays and evaluated for FXR target genes expression in human hepatocytes and C57BL/6 mice. The derivatives were further subjected to cell-free analysis employing in silico molecular docking and a TR-FRET assay. The conversion of the 3βhydroxy epimer and its pharmacokinetics in mice were studied using LC-MS. We found that only the 3β-hydroxy epimer of OCA (3β-isoOCA) possesses significant activity to FXR in hepatic cells and mice. However, in a cell-free assay, 3β-isoOCA had about 9-times lower affinity to FXR than did OCA. We observed that 3β-isoOCA readily epimerizes to OCA in hepatocytes and murine liver. This conversion was significantly inhibited by the hydroxy-Δ5-steroid dehydrogenase inhibitor trilostane. In addition, we found that 3,7-dehydroobeticholic acid is a potent GPBAR1 agonist. We conclude that 3β-isoOCA significantly activates FXR due to its epimerization to the more active OCA by hepatic metabolism. Other modifications as well as epimerization on the C3/C7 positions and the introduction of 6-ethylidene in the CDCA scaffold abrogate FXR agonism and alleviate GPBAR1 activation.
- MeSH
- buněčné linie MeSH
- Cercopithecus aethiops MeSH
- isomerie MeSH
- játra metabolismus MeSH
- kyselina chenodeoxycholová analogy a deriváty farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- receptory cytoplazmatické a nukleární metabolismus MeSH
- receptory spřažené s G-proteiny genetika metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Hepatoprotektiva jsou látky, které mohou mít příznivý regenerační a protektivní vliv na jaterní buňky nebo na zpomalení některých patologických procesů. Kyselina ursodeoxycholová se užívá s pozitivním výsledkem u pacientů s primární biliární cirhózou i s jinými cholestatickými jaterními chorobami. Z látek rostlinného původu se používá silymarin pro své antioxidační vlastnosti. Může zpomalovat i proces fibrotizace. Esenciální fosfolipidy mohou urychlit regeneraci poškozených buněčných membrán. S-adenosylmethionin může zasahovat do metabolických procesů dodáním nezbytných metabolitů. Společným jmenovatelem těchto látek je nedostatek randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií.
Hepatoprotectives are substances which might have potential positive effect on liver cell regeneration and protection or to slowing down some pathological processes. Ursodeoxycholic acid possesses some positive effect in patients with primary biliary cirrhosis or other cholestatic diseases. Out of the medicines of plant origin, silymarine can slow down the fibrotic process by antioxidant activity. Essential phospholipids can accelerate the reparation of cell membranes. S-adenosyl methionine can interfere with metabolic processes supplying with essential metabolites. In general therapeutic outcomes of these substances are not supported by sufficient randomised placebo controlled clinical studies.
- MeSH
- acetylcystein farmakologie terapeutické užití MeSH
- cholestáza patofyziologie MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- fosfolipidy aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- komplikace těhotenství MeSH
- kyselina chenodeoxycholová farmakologie MeSH
- kyselina ursodeoxycholová aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- lipidové peroxidy antagonisté a inhibitory MeSH
- management farmakoterapie MeSH
- mladiství MeSH
- nemoci jater * MeSH
- ochranné látky * MeSH
- pentoxifylin farmakologie terapeutické užití MeSH
- peroxidace lipidů účinky léků MeSH
- S-adenosylmethionin aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- senioři MeSH
- silymarin aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- transaminasy analýza MeSH
- věkové faktory MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- cholelitiáza farmakoterapie MeSH
- kyselina chenodeoxycholová farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- cholelitiáza farmakoterapie MeSH
- kyselina chenodeoxycholová farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
