Colorectal cancer (CRC) is the second most common cancer in Czech Republic and one of the leading causes of death. Despite recent advances, the recognition of high risk cases in early stages and the identification of the effective drug regimen remain challenging. A key factor limiting our ability to identify accurate prognostic and predictive biomarkers is the intra-tumour heterogeneity (ITH). Hence, there is an immediate need to understand to what extent our current molecular tests are influenced by ITH and whether a targeted tumour sampling would lead to more accurate prognostic and predictive biomarkers. The current proposal aims at studying the clinical implications of ITH by using multi-region tumour sampling. DNA and RNA will be extracted from morphologically distinct tumour regions (e.g. serrated/papillary, invasion front, etc.) and used for the identification of clinically actionable biomarkers. The project has two major directions of investigation. A first one studies the mutation heterogeneity of primaries for tumours with short vs longer progression-free survival in metastatic setting under anti-EGFR first line treatment. The second direction addresses the question of ITH impact on predicting the time-to-relapse for stage II patients not undergoing adjuvant chemotherapy. The use of more uniform regions (from a cell composition perspective) may allow unveiling novel biomarkers that otherwise would be obscured by the dominant cell population from bulk tumour sampling. Also, by anchoring the tumour sampling to clearly identifiable morphological region, these biomarkers would be reproducible across studies, bringing them closer to a clinical application.

Kolorektální karcinom (CRC) je druhou nejčastější rakovinou v České republice a jednou z hlavních příčin úmrtí. Navzdory nedávným pokrokům zůstává časná identifikace pacientů s rizikovými typy nádorů a účinného léčebného režimu i nadále náročná. Klíčovým limitujícím faktorem identifikace přesných prognostických a prediktivních biomarkerů je heterogenita v rámci nádoru / intratumorální heterogenita (ITH). Proto je nutné odhalit, do jaké míry jsou naše současné molekulární testy ovlivněny ITH a zda by cílený odběr určité části tumoru vedl k přesnějším prognostickým a prediktivním biomarkerům. Předložený projekt je zaměřen na studium klinického dopadu ITH prostřednictvím vzorkování nádorů z více oblastí. DNA a RNA budou izolovány z morfologicky odlišných oblastí nádoru (např. serrated / papilární oblast, invazivní fronta atd.) a využity k identifikaci klinicky relevantních biomarkerů. Předložený projekt má dvě hlavní oblasti zkoumání. První je zaměřena na mutační heterogenitu primárních nádorů u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených v první linii antiEGFR léčbou a to na analýzu pacientů s krátkým vs. dlouhodobým přežitím bez progrese. Druhý směr se zabývá otázkou vlivu ITH na prognózu doby do relapsu u pacientů stádia II, kteří nebyli léčeni adjuvantní chemoterapií. Využití více uniformních oblastí (z pohledu zastoupení buněk) může umožnit odhalení nových biomarkerů, které by jinak byly zastíněny dominantní buněčnou populací v celém objemu nádoru. Standardizace vzorkování kolorektálního karcinomu na jasně identifikovatelnou morfologickou oblast zmožní reprodukovatelnost těchto biomarkerů napříč studiemi a umožní jejich využití v klinické praxi.

• Klíčová slova
• prognóza, prognosis, Kolorektální karcinom, Colorectal cancer, precision medicine, heterogenita, heterogeneity, individualizovaná léčba,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The main goal of the proposed project is to bridge the gap between histo-pathological readings and the molecular signatures by combining the two modalities into an improved risk scoring system. The current practice considers the pathological examination and the molecular profiling as two independent stages in patient diagnosis. It is conceivable that new histo-pathological descriptors of the tumor, that are not usually estimated by the pathologist, can be extracted by using quantitative methods for image analysis, such that they are either predicting aspects of molecular profiles or complementing the gene signatures. Such descriptors will enhance the pathological assessment of the tumor and enrich the risk scores. The project will provide both the software tools for computing the image descriptors and the methods for estimating the risk scores. The independent validation of the results will be performed in a retrospective cohort in a follow up project.

Hlavním cílem překládaného projektu je přemostit histopatologické čtení nádorových tkáňových řezů a molekulárních genomických dat integrací obou modalit do vylepšeného rizikového skóre pro relaps. Současná praxe považuje patologické vyšetření a molekulární profilování za dva nezávislé kroky diagnózy nádoru. Předpokládáme, že kvantitativními metodami analýzy obrazu mohou být objeveny některé nové histopatologické charakteristiky nádoru, které normálně nejsou patologem vyhodnocovány, ale jsou buď prediktory molekulárních procesů, a/nebo představují jejich doplňky vylepšující patologické hodnocení nádoru a rizikové skóre. Výsledkem tohoto projektu budou softwarovérové nástroje pro nalezení obrazových charakteristik tkáňových řezů a vylepšená metoda odhadu rizikového skóre, které budou používány patologem a onkologem k lepší rizikové diagnostice nádoru. V případě úspěchu projektu budou výsledky dále validovány na nezávislé retrospektivní kohortě v samostatném projektu.

• MeSH
• biopsie MeSH
• genomika MeSH
• histologické techniky MeSH
• karcinom diagnóza   MeSH
• multimodální zobrazování MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory prsu diagnóza   MeSH
• počítačové zpracování obrazu MeSH
• prognóza MeSH
• receptory rozpoznávající vzory MeSH
• recidiva MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR