Extramedulární relaps (EM) mnohočetného myelomu se stává další překážkou na cestě k lepší kvalitě života u pacientů s mnohočetným myelomem (MM). EM je spojen s agresivním průběhem onemocnění a kratším přežitím. Podstatou EM je schopnost plazmatických buněk vycestovat z kostní dřeně a jejich buď částečná, nebo úplná nezávislost na mikroprostředí kostní dřeně. Tento grant se zaměří na objasnění faktorů spojených s nezávislostí plazmatických buněk na prostředí kostní dřeně a dále na roli nádorového mikroprostředí MM v tomto procesu. Hlavní úlohou je objasnit podstatu vzniku EM a najít jeho možné léčebné cíle.; Extramedullary relapse (EM) of multiple myeloma is becoming another obstacle on the way towards improvement of quality of life of multiple myeloma (MM) patients. EM is characterized by aggressive disease course and shorter survival. EM is caused by the ability of plasma cells to migrate out of the bone marrow and their partial or complete independence from the bone marrow microenvironment. This grant aims to clarify factors coupled with independence of these cells from the bone marrow microenvironment and the role of the MM tumor microenvironment in this process. The aim is to clarify EM pathogenesis and to find its possible druggable targets.

• MeSH
• cytokiny MeSH
• exozómy MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• mikro RNA MeSH
• mnohočetný myelom komplikace   MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• plazmatické buňky MeSH
• recidiva MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Plánujeme studovat folikulární lymfomy (FL), u nichž dojde k časnému relapsu nebo transformaci (tFL) a také molek. dráhy, které řídí chování „agresivní“ intra-klonální populace buněk chronické lymfatické leukémie (CLL). Naše předběžné výsledky naznačují, že mechanismy řídící “agresivitu” FL a CLL jsou částečně analogické a zahrnují (de)regulaci miRNA. Plánujeme: i) provést první komplexní expresní profilování miRNA u párových vzorků FL a tFL (Illumina) a definovat zde jejich biologickou funkci. Předběžná data ukazují, že miR-150 je sníženě exprimována u všech tFL. To vede k zvýšení exprese transkripčního faktoru FOXP1 a asociuje s agresivitou FL. Budeme také testovat využití tFL-asociovaných miRNA jako prediktorů časného relapsu, přežití či transformace FL ii) u CLL budeme studovat miRNA a jejich cíle v intra-klonální subpopulaci buněk, které recentně interagovaly v mikroprostředí a mají aktivní PI3K/BCR/MAPK signalizaci. Tyto buňky mají rozdílnou expresi množství miRNA (včetně miR-150). Navíc otestujeme využití vybraných miRNA jako prediktorů odpovědi na FCR léčbu u CLL.; We aim to study follicular lymphomas (FL) that experience transformation (tFL) or early progression, and the molec. pathways defining the aggressiveness of intra-clonal subpopulation of chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells. Our data suggest that the mechanisms for “aggressiveness” in FL and CLL are partially analogical, and involve (de)regulation of miRNAs. We plan to i) perform the first global miRNA expression profiling (Illumina) in paired samples of FL-tFL, and define their functional role. We observed that miR-150 is down-modulated in tFL, which leads to over-expression of FOXP1 transcription factor, and adverse outcome in FL. We will also test if tFL-associated miRNAs can be used as predictors of relapse, survival or transformation in FL. ii) in CLL we will study miRNAs and their targets in the proliferative intra-clonal subpopulation of cells that has interacted in the microenvironment, has active PI3K/BCR/MAPK signalling, and differential expression of multiple miRNAs (including miR-150). Additionally, we will test miRNAs as predictors of response to FCR therapy in CLL.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie genetika   MeSH
• folikulární lymfom genetika   MeSH
• mikro RNA MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• transkripční faktory MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Prevence vzniku nádorů u nosičů dědičných alterací nádorových predispozičních genů vyžaduje jasnou identifikaci zodpovědných patogenních mutací. Při analýze nádorové predispozice je odhalena řada variant s nejasným významem (VUS) komplikujících klinickou interpretaci výsledků. Pokud VUS postihují proces sestřihu transkriptu příslušného genu, lze je považovat za patogenní. V projektu se zaměříme na vyhodnocení změn sestřihového vzorce mRNA transkriptů u nosičů dědičných variant genů predisponujících ke vzniku dědičné formy karcinomu (ca) prsu a ovarií (CHEK2, PALB2, NBN, TP53, RAD51C/D, MLH1, MSH2/6, BRIP1). Nejprve provedeme identifikaci jejich sestřihových variant v normálních tkáních (leukocyty, mamární a tuková tkáň) zdravých osob bez přítomnosti dědičných variant pomocí multiplexní PCR (mPCR) umožňující amplifikaci všech sestřihových oblastí s následnou charakterizací sekvenovánín nové generace (NGS). Vyšetření RNA od nosičů VUS umožní kvalitativně (fragmentační a mPCR/NGS analýza) i kvantitativně (qPCR) identifikovat VUS způsobující změny sestřihového vzorce příslušného genu.; Clinical management that enables efficient cancer prevention in carriers of germ-line alterations in cancer susceptibility genes requires and unequivocal characterization of the pathogenic mutation. Current cancer predisposition analyses reveal many variants of unknown clinical significance (VUS) which complicate the clinical interpretation of results. The VUS that change splicing of corresponding gene product may be considered as pathogenic. Our project aims to identify splicing alterations in carriers of VUS in genes predisposing to breast and ovarian cancer (CHEK2, PALB2, NBN, TP53, RAD51C/D, MLH1, MSH2/6, BRIP1). First, we aim to perform a comprehensive characterization of naturally occurring splicing variants of analyzed genes in normal lymphocytes, mammary and adipose tissues from non-cancer individuals using multiplex (m)PCR/next generation sequencing (NGS) analysis. Subsequently, the analyses of RNA from carriers of VUS will enable to characterize the qualitative (fragment analysis, mPCR/NGS) and quantitative (qPCR) changes in splicing pattern of corresponding genes.

• MeSH
• dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků genetika   klasifikace   MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   klasifikace   MeSH
• geny nádorové genetika   MeSH
• prekurzory RNA MeSH
• sestřih RNA genetika   MeSH
• sestřihové faktory MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• gynekologie a porodnictví
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Cílem grantu je klinické hodnocení zkoumající význam PET a miRNA jako prediktoru časné histopatologické odpovědi v rámci předoperační chemoterapie u pacientů s lokálně pokročilým adenokarcinomem žaludku a gastroesofageální junkce. Standardní léčba lokálně pokročilého adenokarcinomu žaludku a GEJ je komplexní, stávající z operace, chemoterapie a případně radioterapie. Prognosticky nepříznivá skupina pacientů neodpovídající na chemoterapii je pooperačně léčena stejným schématem bez ohledu na histopatologickou odpověď. Časná identifikace této skupiny pacientů je významná ke změně léčebné strategie a případné intenzifikaci léčby. Malá nebo žádná změna metabolické aktivity na PET je markerem špatné histopatologické odpovědi. CZIBIT je nerandomizovaná multicentrická studie fáze II zkoumající prospektivně přínos PET a retrospektivně přínos biomarkeru miRNA jako prediktoru histopatologické odpovědi a prognostického markeru. Primárním cílem studie je zhodnotit význam PET ve změně předoperačního léčebného algoritmu. U vybrané skupiny pacientů bude provedeno vyšetření farmakokinetiky.; The primary objective is a clinical evaluation exploring the value of PET as a predictor of early histopatological response to preoperative chemotherapy in patients with locally advanced esophagogastric cancer. The multimodal treatment consisting of surgery, chemo- and radiotherapy is a standard treatment option in a locally advanced esophagogastric cancer. The prognostically unfavorable patient not responding to preoperative chemotherapy is treated with the same schedule after sugery irrespective of a histopathological response. Early identification of unfavorable group is needed for early change/intensification of treatment strategy. Metabolic non-response is associated with a poor prognosis and is a marker of low histopatological response. CZIBIT in non- randomized multicentric phase II trial exploring prospectively a predictive value of PET and retrospectively the predictive and prognostic significance of miRNA. The primary endpoint is to evaluate the role of PET in changing of preoperative treatment algorithm. The analysis of pharmacokinetics is planned in subgroup of patients.

• MeSH
• adjuvantní chemoradioterapie metody   MeSH
• gastroezofageální junkce patologie   MeSH
• mikro RNA analýza   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory jícnu terapie   MeSH
• nádory žaludku terapie   MeSH
• pozitronová emisní tomografie metody   MeSH
• předoperační péče MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• gastroenterologie
• radiologie, nukleární medicína a zobrazovací metody
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Potenciální komplikací angiochirurgických výkonů na břišní aortě je ischémie nitrobřišních orgánů. Akutní ischémie střeva (akutní mezenterická ischémie – AMI) je jednou z nejzávažnějších. Udávaná incidence AMI po otevřené resekci aneuryzmatu abdominální aorty (AAA) je 3 % pro elektivní a až 60 % pro výkony urgentní, s mortalitou až 90 %. Časná detekce AMI je naprosto esenciální pro zahájení léčby v době, kdy je stav ještě reverzibilní. Klinická diagnostika AMI je velice obtížná, specifický laboratorní marker neexistuje. Diagnostické zobrazovací metody jsou limitovány senzitivitou a specifitou. Angiografie a koloskopie jsou vyšetření invazivní, omezeně dostupná a ne vždy proveditelná. Ischémií modifikovaný albumin (IMA) a mikroRNA jsou nové technologie potenciálně vhodné k časné diagnostice AMI. Změny koncentrací těchto markerů v reakci na ischemické inzulty byly již popsány pro jiné orgány. Domníváme se, že kinetická analýza koncentrací IMA a cirkulujících mikroRNA umožňuje monitoring tkáňové ischémie po aortálních rekonstrukcích a potenciálně i časnou diagnostiku AMI.; A potential complication of abdominal aortic vascular surgery is an ischemia of intra-abdominal organs. Acute mesenteric ischemia (AMI) is one of the most serious conditions. Reported incidence for open abdominal aortic aneurysm (AAA) repair is 3 % for elective and up to 60 % for emergent procedures, with mortality up to 90 %. Early detection of AMI is essential for timely treatment, when AMI is still reversible. Clinical diagnosis of AMI is extremely difficult; there is no specific laboratory marker. Diagnostic imaging methods provide limited sensitivity and specificity. Angiography and colonoscopy are invasive, with limited availability and not always feasible. Ischemia modified albumin (IMA) and circulating microRNAs are new technologies potentially useful for early AMI detection. Blood level changes of these markers as a reaction to ischemic insults have already been described for other organs. We hypothesize that kinetic analysis of IMA and microRNA blood levels allows monitoring of tissue ischemia and potentially early AMI detection.

• MeSH
• aneurysma břišní aorty chirurgie   MeSH
• aorta abdominalis chirurgie   MeSH
• biologické markery MeSH
• cirkulující mikroRNA analýza   MeSH
• lidský sérový albumin analýza   MeSH
• mezenteriální ischemie diagnóza   MeSH
• pooperační komplikace diagnóza   MeSH
• výkony cévní chirurgie škodlivé účinky   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• angiologie
• chirurgie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Plasmocelulární leukemie (PCL) je nejagresivnější formou monoklonálních gamapatií. Je to raritní onemocnění, s incidencí v Evropě jen zhruba 0,04 případů na 100 000 obyvatel za rok. Diagnostická kritéria PCL jsou založena na více než 20 % cirkulujících plazmatických buňkách v periferní krvi a jejich absolutním počtem vyšším než 2x109/l. Tyto hodnoty byly však nastaveny v roce 1974 a kvůli malému množství pacientů nebyly nikdy řádně validovány a mohou podhodnocovat opravdový počet pacientů s PCL. Je tedy možné, že nižší hladina plasmocytózy je dostatečná pro definici této choroby. Zároveň, nekódující molekuly RNA přímo regulují expresi genů, které mohou ovlivnit migraci plazmatických buněk z kostní dřeně do periferní krve. Tento grant se zaměří na redefinování diagnostických kritérií PCL na základě flowcytometrické analýzy cirkulujících plazmatických buněk, změn jejich hladin v závislosti na léčbě a na analýzu nekódujících molekul RNA.; Plasma cell leukemia (PCL) is the most aggressive form of monoclonal gammopathies. It is a rare disease with incidence in Europe of only 0.04 cases per 100 000 people per year. The PCL diagnostic criteria are based on more than 20% of plasma cells in peripheral blood and their absolute count greater than 2x109/L. However, these values were set in 1974; due to very small number of patients, they were not properly validated and may underestimate the real number of PCL patients. Thus, it is possible that lower degree of peripheral plasmocytosis is sufficient to define the disease. At the same time, the so-called non-coding RNA molecules directly regulate expression of genes; thus, the effect of these molecules on changes that allow cPC to migrate out of the bone marrow will be analyzed. This grant aims to redefine diagnostics criteria of PCL based on flowcytometric analysis of circulating plasma cells, changes in their amounts in connection to treatment and on analysis of non-coding RNA molecules.

• MeSH
• exprese genu MeSH
• nekódující RNA MeSH
• plazmocelulární leukemie diagnóza   MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• tekutá biopsie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Dlouhé nekódující RNA (lncRNA) regulují diferenciaci krevních buněk na mnoha úrovních a jejich abnormální exprese tak přispívá k různým hematopoetickým onemocněním. LncRNA se mohou ukázat jako významné diagnostické a prognostické markery přispívajícími k včasné detekci progrese MDS a zlepšení přežití pacientů, či se mohou v budoucnu stát potenciálními terapeutickými cíli. V navrhovaném projektu budou prováděna celogenomová vyšetření hladin lncRNAs u pacientů s MDS a srovnání expresních profilů mezi různými skupinami pacientů s cílem najít lncRNAs s výrazně odlišnými hladinami a potenciálním využitím v diagnostice MDS. Protože znalosti o jednotlivých lncRNA jsou často limitovány na pouhou anotaci transkriptu, budou v rámci projektu dále studovány příčiny, role a důsledky deregulovaných lncRNA pro patogenezi MDS pomocí experimentálních a výpočetních přístupů.; Long non-coding RNAs (lncRNAs) regulate hematopoietic lineage differentiation at almost every stage and their abnormal expression may contribute to various hematopoietic disorders. They may become useful diagnostic and prognostic markers contributing to detection of the MDS progression and increase of the patients' survival, and even potential therapeutic targets in future. In the proposed project, genome-wide screening of lncRNA levels in MDS patients will be employed to compare expression profiles between various risk groups of patients with the aim to find lncRNAs with significantly different levels and relevance to MDS diagnostics. Because the knowledge about individual lncRNAs is often limited to the simple transcript annotation, the causes, roles and consequences of deregulated lncRNAs in the pathogenesis of MDS will be studied by experimental and computational approaches.

• MeSH
• exprese genu MeSH
• myelodysplastické syndromy diagnóza   genetika   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• RNA dlouhá nekódující genetika   škodlivé účinky   MeSH
• sekvenování celého genomu MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Předkládaný projekt se zabývá studiem exprese biotransformačních enzymů a mechanismů její deregulace u primárních jaterních malignit, zejména hepatocelulárního karcinomu (HCC). Hepatocyty tvoří asi 80% jaterní tkáně a vytvářejí tak nejvýznamnější biotransformační orgán lidského těla. Biotransformace definuje značnou část účinku léčiv rychlostí jejich metabolické inaktivace/aktivace. HCC ohrožuje pacienta nejen nádorovým bujením - maligní hepatocyty ztrácí metabolickou kapacitu, což může mít dopad na účinnost a toxicitu farmakoterapie (vč. chemoterapie či cílené léčby). Je všeobecně známo, že exprese biotransformačních enzymů u kultivovaných primárních hepatocytů a nádorových hepatických linií mizí a obdobnou situaci lze předpokládat v jaterních tumorech. Exprese biotransformačních enzymů v HCC nebyla dosud studována v kontextu klinických dat a farmakoterapie, a v evropské populaci dosud ani popsána.; The project proposed aims at studying expression of biotransformation enzymes in primary liver cancer, namely hepatocellular carcinoma (HCC). Hepatocytes constitute approx. 80% of liver cell population and form a major biotransformation organ of the human body. Biotransformation affects drug levels by their metabolic inactivation/activation. HCC, i.e. primary hepatocyte malignancy, threatens the patient not only by tumour growth - malignant hepatocytes lose their metabolic capacity, which can affect the efficiency and toxicity of pharmacotherapy (incl.chemotherapy and targeted therapy). It is known that enzyme expression vanishes in cultivated primary hepatocytes and hepatic cancer cell lines. However, the expression of biotransformation enzymes in HCC has not been described in Caucasian population and has never been studied in the context of clinical data and pharmacotherapy.

• MeSH
• biotransformace MeSH
• epigenomika MeSH
• farmakogenetika MeSH
• hepatocelulární karcinom genetika   metabolismus   MeSH
• mikro RNA MeSH
• rodina 2 cytochromů P450 MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hepatologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Použití levostranných mechanických srdečních podpor (MSP) s kontinuálním tokem, pro částečnou nebo úplnou náhradu funkce selhaného srdce, je důležitou a v současnosti také jednou z hlavních léčebných modalit v terapii srdečního selhání. Dnes jsou MSP používány nejčastěji v indikaci „most k transplantaci srdce“, ale nedostatek dárcovských orgánů, pokroky v dizajnu a zvyšující se spolehlivost MSP umožňují jejich dlouhodobé použití. Studium dlouhodobého použití MSP nabízí příležitost ke komplexnímu porozumění vaskulárních změn u pacientů s MSP a vliv různých typů průtoku na tyto změny. Třicet pacientů s MSP s různým typem flow bude vyšetřeno každé tři měsíce po dobou jednoho roku. Stav vaskulatury bude stanoven z periferní krve (mikro RNA, endoteliální progenitorové buňky, mikročástice), z histologických vzorků (morfologické změny aortální stěny) a neinvazivně (endoteliální reaktivita – EndoPat, ultrazvuk velkých cév). Současně bude vyšetřeno 10 zdravých dobrovolníků. Nulovou hypotézou je, že nebude rozdílu mezi studovanými skupinami pacientů.; Use of left-ventricular assist devices (LVADs) for partial or full support of failing heart have become an important and, at this time, also leading therapeutic option for patients with end-stage heart failure. Currently, LVADs are mostly used as a bridge to heart transplant, but the lack of donor organs, design advancements and increasing reliability of LVADs are widening possibilities of their long-term use. Studying long-term use of LVADs offers opportunity of complex understanding of vascular changes in patients with LVADs and their modification by different flow patterns. Thirty patients with LVADs with different flow types will be examined prospectively every 3 months for one year. Status of vasculature will be assessed from peripheral blood (microRNA, endothelial progenitor cells, microparticles), histological samples (morphological changes in aortic wall) and non-invasively (endothelial reactivity–EndoPat, ultrasound of great vessels). Ten healthy volunteers will be examined as controls. The null hypothesis is that there is no difference between studied groups in these gro...

• MeSH
• biologické markery MeSH
• cévy * patofyziologie   MeSH
• endoteliální progenitorové buňky MeSH
• kontrolní skupiny MeSH
• krevní oběh MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA MeSH
• podpůrné srdeční systémy * MeSH
• rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Během posledního desetiletí byla objasněna zásadní role mikroRNA (malé RNA s 20-22 nukleotidy) jako perspektivních biomarkerů a/nebo kauzálních faktorů kardiovaskulárních onemocnění. MikroRNA regulují posttranskripční expresi genů, a tím významně zasahují do metabolismu cholesterolu, funkce endoteliálních buněk, hladkých svalových buněk a makrofágů. Tím se podílejí na regulaci vzniku a progrese aterosklerózy. Na základě výsledků našich pilotních studií je záměrem předkládaného projektu analyzovat (i) vybrané cirkulující mikroRNA, které se podílejí na regulaci exprese genů, (ii) jejich cílových proteinů/klinických parametrů a (iii) genetické polymorfismy ve vztahu k ateroskleróze u pacientů se závažnou hypercholesterolémií, léčených lipoproteinovou aferézou. Předpokládáme, že robustní změny v homeostáze lipidů, navozené lipoproteinovou aferézou, umožní dále objasnit úlohu vybraných cirkulujících mikroRNA, účastnících se řízení exprese genů a tvorby cílových proteinů v procesu aterogeneze.; Over past decade, the crucial role of microRNAs (small RNA molecules of 20-22 nucleotides) as perspective biomarkers, main players of the cardiovascular disease or both, has become widely recognized. By controlling the post-transcriptional gene expression, several miRNAs have been shown to modulate the cholesterol metabolism, function of endothelial cells, vascular smooth muscle cells, and macrophages, thereby regulating the development and progression of atherosclerosis. Based on our pilot studies we intend to analyze (i) selected circulating microRNAs mostly involved in regulation of genes, (ii) their target proteins/clinical parameters and (iii) genetic polymorphisms related to atherosclerosis in patients with severe hypercholesterolemia under lipoprotein apheresis treatment. We expect that robust changes of lipid homeostasis, induced by lipoprotein apheresis, might bring further insights into the role of selected circulating microRNAs mostly involved in regulation of genes and their target proteins related to the crucial atherogenic mechanisms.

• MeSH
• ateroskleróza etiologie   komplikace   MeSH
• biologické markery analýza   MeSH
• exprese genu MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• lipoproteiny LDL terapeutické užití   MeSH
• mikro RNA analýza   škodlivé účinky   MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• separace krevních složek MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• vnitřní lékařství
• kardiologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR