Bile acid profiles are altered in obese individuals with asthma. Thus, we sought to better understand how obesity-related systemic changes contribute to lung pathophysiology. We also test the therapeutic potential of nitro-oleic acid (NO2-OA), a regulator of metabolic and inflammatory signaling pathways, to mitigate allergen and obesity-induced lung function decline in a murine model of asthma. Bile acids were measured in the plasma of healthy subjects and individuals with asthma and serum and lung tissue of mice with and without allergic airway disease (AAD). Lung function, indices of inflammation and hepatic bile acid enzyme expression were measured in obese mice with house dust mite-induced AAD treated with vehicle or NO2-OA. Serum levels of glycocholic acid and glycoursodeoxycholic acid clinically correlate with body mass index and airway hyperreactivity whereas murine levels of β-muricholic acid and tauro-β-muricholic acid were significantly increased and positively correlated with impaired lung function in obese mice with AAD. NO2-OA reduced murine bile acid levels by modulating hepatic expression of bile acid synthesis enzymes, with a concomitant reduction in small airway resistance and tissue elastance. Bile acids correlate to body mass index and lung function decline and the signaling actions of nitroalkenes can limit AAD by modulating bile acid metabolism, revealing a potential pharmacologic approach to improving the current standard of care.
- MeSH
- antiastmatika terapeutické užití MeSH
- antigeny roztočů domácího prachu toxicita MeSH
- bronchiální astma farmakoterapie etiologie metabolismus patofyziologie MeSH
- dieta s vysokým obsahem tuků škodlivé účinky MeSH
- dospělí MeSH
- dusíkaté sloučeniny terapeutické užití MeSH
- hubenost MeSH
- játra účinky léků metabolismus MeSH
- kyselina glykocholová krev MeSH
- kyselina ursodeoxycholová analogy a deriváty krev MeSH
- kyseliny olejové terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mastné kyseliny chemie fyziologie MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši MeSH
- obezita komplikace metabolismus patofyziologie MeSH
- plíce patofyziologie MeSH
- preklinické hodnocení léčiv MeSH
- respirační alergie chemicky indukované farmakoterapie metabolismus MeSH
- usilovný výdechový objem MeSH
- vitální kapacita MeSH
- žlučové kyseliny a soli metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
- Názvy látek
- antiastmatika MeSH
- antigeny roztočů domácího prachu MeSH
- CXA-10 MeSH Prohlížeč
- dusíkaté sloučeniny MeSH
- glycoursodeoxycholic acid MeSH Prohlížeč
- kyselina glykocholová MeSH
- kyselina ursodeoxycholová MeSH
- kyseliny olejové MeSH
- mastné kyseliny MeSH
- žlučové kyseliny a soli MeSH
Zona pellucida binding protein 2 (Zpbp2) and ORMDL sphingolipid biosynthesis regulator 3 (Ormdl3), mapped downstream of Zpbp2, were identified as two genes associated with airway hyper-responsiveness (AHR). Ormdl3 gene product has been shown to regulate the biosynthesis of ceramides. Allergic asthma was shown to be associated with an imbalance between very-long-chain ceramides (VLCCs) and long-chain ceramides (LCCs). We hypothesized that Fenretinide can prevent the allergic asthma-induced augmentation of Ormdl3 gene expression, normalize aberrant levels of VLCCs and LCCs, and treat allergic asthma symptoms. We induced allergic asthma by house dust mite (HDM) in A/J WT mice and Zpbp2 KO mice expressing lower levels of Ormdl3 mRNA than WT. We investigated the effect of a novel formulation of Fenretinide, LAU-7b, on the AHR, inflammatory cell infiltration, mucus production, IgE levels, and ceramide levels. Although lower Ormdl3 expression, which was observed in Zpbp2 KO mice, was associated with lower AHR, allergic Zpbp2 KO mice were not protected from inflammatory cell infiltration, mucus accumulation, or aberrant levels of VLCCs and LCCs induced by HDM. LAU-7b treatment protects both the Zpbp2 KO and WT mice. The treatment significantly lowers the gene expression of Ormdl3, normalizes the VLCCs and LCCs, and corrects all the other phenotypes associated with allergic asthma after HDM challenge, except the elevated levels of IgE. LAU-7b treatment prevents the augmentation of Ormdl3 expression and ceramide imbalance induced by HDM challenge and protects both WT and Zpbp2 KO mice against allergic asthma symptoms. SIGNIFICANCE STATEMENT: Compared with A/J WT mice, KO mice with Zpbp2 gene deletion have lower AHR and lower levels of Ormdl3 expression. The novel oral clinical formulation of Fenretinide (LAU-7b) effectively lowers the AHR and protects against inflammatory cell infiltration and mucus accumulation induced by house dust mite in both Zpbp2 KO and WT A/J mice. LAU-7b prevents Ormdl3 overexpression in WT allergic mice and corrects the aberrant levels of very-long-chain and long-chain ceramides in both WT and Zpbp2 KO allergic mice.
- MeSH
- bronchiální astma farmakoterapie metabolismus MeSH
- ceramidy metabolismus MeSH
- down regulace účinky léků MeSH
- exprese genu účinky léků MeSH
- fenretinid farmakologie MeSH
- membránové proteiny metabolismus MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši knockoutované MeSH
- myši MeSH
- respirační alergie farmakoterapie metabolismus MeSH
- zánět metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Názvy látek
- ceramidy MeSH
- fenretinid MeSH
- membránové proteiny MeSH
- ORMDL3 protein, mouse MeSH Prohlížeč
In 25 children with damaged mucociliary function of the nasal mucosa the authors used local ATP treatment. It was found that ATP solution applied to the nasal mucosa improves mucociliary function and reduces the transport time to normal; in acute, relapsing and allergic rhinosinusitis, in Kartagener's syndrome it improves partially the function of cilia, while transport remains prolonged. It seems that local application of ATP in drops may have a favourable effect on rhinosinusitis and prevent relapses.
- MeSH
- adenosintrifosfát terapeutické užití MeSH
- akutní nemoc MeSH
- dítě MeSH
- Kartagenerův syndrom farmakoterapie patofyziologie MeSH
- lidé MeSH
- mukociliární clearance účinky léků MeSH
- respirační alergie farmakoterapie MeSH
- sinusitida farmakoterapie patofyziologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- anglický abstrakt MeSH
- časopisecké články MeSH
- Názvy látek
- adenosintrifosfát MeSH
- MeSH
- bronchiální astma krev farmakoterapie MeSH
- časové faktory MeSH
- ketotifen terapeutické užití MeSH
- krevní glukóza analýza MeSH
- lidé MeSH
- předškolní dítě MeSH
- respirační alergie krev farmakoterapie MeSH
- růstový hormon krev MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- anglický abstrakt MeSH
- časopisecké články MeSH
- Názvy látek
- ketotifen MeSH
- krevní glukóza MeSH
- růstový hormon MeSH
A general scheme of long-term treatment of bronchial asthma and the author's own results of immunotherapy, prophylaxis and other experiences in controlling the disease are presented. The necessity of permanent hyposensitization and prophylaxis by Zaditen and Na-cromoglycate has been emphasized. The rising incidence of respiratory allergies makes it necessary to find new ways of collaboration of allergists and other specialists.
- MeSH
- bakteriální vakcíny terapeutické užití MeSH
- bronchiální astma farmakoterapie terapie MeSH
- desenzibilizace imunologická metody MeSH
- dospělí MeSH
- ketotifen MeSH
- kromoglykát dvojsodný terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- piperidiny terapeutické užití MeSH
- respirační alergie farmakoterapie terapie MeSH
- thiofeny terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Názvy látek
- bakteriální vakcíny MeSH
- ketotifen MeSH
- kromoglykát dvojsodný MeSH
- piperidiny MeSH
- thiofeny MeSH
- MeSH
- aerosoly MeSH
- glukokortikoidy aplikace a dávkování MeSH
- lidé MeSH
- respirační alergie farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- anglický abstrakt MeSH
- časopisecké články MeSH
- Názvy látek
- aerosoly MeSH
- glukokortikoidy MeSH
- MeSH
- bronchiální astma farmakoterapie MeSH
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- piperidiny terapeutické užití MeSH
- předškolní dítě MeSH
- respirační alergie farmakoterapie MeSH
- sezónní alergická rýma farmakoterapie MeSH
- thiofeny terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- anglický abstrakt MeSH
- časopisecké články MeSH
- Názvy látek
- piperidiny MeSH
- thiofeny MeSH
- MeSH
- acetylcholin toxicita MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- gama-globuliny terapeutické užití MeSH
- histamin terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- předškolní dítě MeSH
- respirační alergie farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Názvy látek
- acetylcholin MeSH
- gama-globuliny MeSH
- histamin MeSH