Východiská: Z hľadiska epidemiológie predstavuje kolorektálny karcinóm (KRK) celosvetovo jeden z najčastejšie sa vyskytujúcich nádorov. Pokrok vo výskume sa premietol do zníženia úmrtnosti na toto ochorenie, avšak zníženie veku vzniku KRK vytvára obavy vo väčšine rozvinutých krajín. Identifikácia a validácia účinných prognostických biomarkerov sú kľúčové pre zvýšenie presnosti diagnostiky a individualizáciu liečby. Cieľ: Cieľom práce je analyzovať najnovšie údaje o epidemiológii a rizikových faktoroch KRK. Naratívny prehľad sa zameriava aj na zhrnutie súčasných poznatkov o rôznych prognostických biomarkeroch pri liečbe KRK, vrátane ukazovateľov výkonnostného stavu, nutričných a zápalových markerov. Záver: KRK predstavuje závažný zdravotný problém vo väčšine krajín a nádorové biomarkery, ako aj stav pacienta pred liečbou, sú rozhodujúce pre určenie prognózy ochorenia. Ukazovatele nutričného a výkonnostného stavu zohrávajú zásadnú úlohu pri hodnotení stavu pacienta a ovplyvňujú rozhodnutia o liečbe, s potenciálnym dopadom na jej výsledky. Zápalové markery sa javia ako významný prognostický faktor, korelujúc s imunitnou odpoveďou pacienta na nádor a zápalovými procesmi, ktoré môžu viesť k progresii ochorenia. Napriek ich sľubnej prediktívnej sile sa tieto biomarkery zatiaľ bežne nepoužívajú v klinickej praxi z dôvodu potreby ďalšej vedeckej validácie. Integrácia nových biomarkerov do klinickej praxe by však mohla viesť k personalizovanejším liečebným stratégiam a tým k zlepšeniu prežívania pacientov. Pre komplexnejšie posúdenie validity týchto biomarkerov a ich aplikácie v bežnej klinickej praxi je potrebný ďalší výskum.

Background: In terms of epidemiology, colorectal carcinoma (CRC) represents one of the most prevalent tumors worldwide. Progress in research has translated into reduced mortality of the disease, but the trend of early onset CRC troubles most of the developed countries. Identification and validation of effective prognostic biomarkers are crucial for improving diagnostic accuracy and treatment outcomes. Purpose: The objective of the work is to analyze the latest data on the epidemiology and risk factors of CRC. A narrative review also aims to summarize current knowledge about various prognostic biomarkers in the treatment of CRC, including indicators of performance status, nutritional, and inflammatory markers. Conclusion: CRC pose major health problem in most of the countries and the tumor biomarkers as well as patients pre-treatment condition are crucial to establish prognosis of the disease. Nutritional and performance status indicators play an essential role in assessing the patient’s condition and influence treatment decisions, with a potential impact on treatment outcomes. Inflammatory markers have demonstrated significant prognostic value, correlating with the patient’s immune response to the tumor and inflammatory processes that may promote disease progression. Despite promising predictive capabilities, these biomarkers are not yet routinely used in clinical practice due to the need for further research validation. The integration of new biomarkers into clinical practice could lead to more personalized treatment decisions and improved treatment outcomes. For a more comprehensive assessment of the validity of these biomarkers and their application in regular clinical practice, further research is necessary.

• MeSH
• biologické markery MeSH
• fyziologie výživy MeSH
• genetické testování MeSH
• geny ras genetika   MeSH
• kolorektální nádory * epidemiologie   MeSH
• lidé MeSH
• mikrosatelitní nestabilita MeSH
• prognóza * MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf genetika   škodlivé účinky   MeSH
• rizikové faktory * MeSH
• staging nádorů metody   MeSH
• zánět komplikace   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Terapie maligního melanomu zaznamenala v poslední dekádě výrazné změny. Důvodem bylo pochopení molekulárních pochodů v patogenezi maligního melanomu a identifikace klíčových struktur kontrolujících průběh imunitní reakce. Standardem léčby pokročilého maligního melanomu u nemocných nesoucích mutaci genu BRAF je v současné době cílená léčba. Kazuistika popisuje účinnost enkorafenibu s binimetinibem po selhání adjuvantní imunoterapie.

The therapy for malignant melanoma has undergone significant changes in the past decade. This progress is attributed to the understanding of molecular processes in the pathogenesis of malignant melanoma and the identification of key structures controlling the immune response. Currently, the standard treatment for advanced malignant melanoma in patients with a BRAF gene mutation is targeted therapy. This case study describes the effectiveness of encorafenib with binimetinib following the failure of adjuvant immunotherapy.

• Klíčová slova
• enkorafenib, biminetinib,
• MeSH
• cílená molekulární terapie * klasifikace   metody   MeSH
• dospělí MeSH
• imunoterapie klasifikace   metody   MeSH
• lidé MeSH
• melanom * diagnostické zobrazování   diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf analýza   genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Autoři popisují klinický případ pacientky s metastazujícím melanomem, u níž se v samém počátku cílené léčby enkorafenibem a binimetinibem objevila oční toxicita ve formě bilaterálního odloučení zevních vrstev sítnice. Subjektivní obtíže se zrakem odezněly do 2 měsíců a kontrolní OCT potvrdilo reparaci odloučení. Cílená léčba dabrafenibem a trametinibem v další linii léčby nevykázala příznaky oční toxicity. Diskutována je oční toxicita cílené léčby u melanomu, její typy, závažnost a management. Při každé návštěvě pacienta léčeného cílenou léčbou BRAF a MEK inhibitorem byl měl být pacient tázán na subjektivní obtíže se zrakem. Pro včasnou a správnou diagnostiku oční toxicity je nutná úzká spolupráce se specialistou v oboru oftalmologie.

The authors describe a clinical case of a patient with metastatic melanoma treated with the targeted therapy by encorafenib and binimetinib. In the very beginning of the treatment, the ocular toxicity in the form of the bilateral detachment of the outer retinal layers was detected. Subjective symptoms disappeared in 2 months and follow-up OCT confirmed the restoration of the detachment. The targeted therapy with dabrafenib and trametinib in the subsequent line of the treatment was not complicated by the symptoms of the ocular toxicity. The article discusses the ocular toxicity of the targeted therapy in melanoma, its types, grading, and management. During each patient's visit in case the patient is treated with the targeted therapy by BRAF and MEK inhibitor, the patient should be asked about any subjective vision impairment. The close cooperation with the ophthalmology specialist is crucial for the early and correct diagnosis of the ocular toxicity.

• MeSH
• cílená molekulární terapie škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy kinas antagonisté a inhibitory   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• nemoci retiny diagnóza   terapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• optická koherentní tomografie MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• toxická neuropatie zrakového nervu diagnóza   veterinární   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

The eIF4F translation initiation complex plays a critical role in melanoma resistance to clinical BRAF and MEK inhibitors. In this study, we uncover a function of eIF4F in the negative regulation of the rat sarcoma (RAS)/rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF)/mitogen-activated protein kinase kinase (MEK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK) mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway. We demonstrate that eIF4F is essential for controlling ERK signaling intensity in treatment-naïve melanoma cells harboring BRAF or NRAS mutations. Specifically, the dual-specificity phosphatase DUSP6/MKP3, which acts as a negative feedback regulator of ERK activity, requires continuous production in an eIF4F-dependent manner to limit excessive ERK signaling driven by oncogenic RAF/RAS mutations. Treatment with small-molecule eIF4F inhibitors disrupts the negative feedback control of MAPK signaling, leading to ERK hyperactivation and EGR1 overexpression in melanoma cells in vitro and in vivo. Furthermore, our quantitative analyses reveal a high spare signaling capacity in the ERK pathway, suggesting that eIF4F-dependent feedback keeps the majority of ERK molecules inactive under normal conditions. Overall, our findings highlight the crucial role of eIF4F in regulating ERK signaling flux and suggest that pharmacological eIF4F inhibitors can disrupt the negative feedback control of MAPK activity in melanomas with BRAF and NRAS activating mutations.

• MeSH
• eukaryotický iniciační faktor 4F * metabolismus   genetika   MeSH
• extracelulárním signálem regulované MAP kinasy metabolismus   MeSH
• fosfatasa 6 s dvojí specificitou metabolismus   genetika   MeSH
• GTP-fosfohydrolasy * metabolismus   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém * genetika   MeSH
• melanom * genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• membránové proteiny * metabolismus   genetika   MeSH
• mutace * MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf * genetika   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Colorectal cancer (CRC) is a leading global cause of illness and death. There is a need for identification of better prognostic markers beyond traditional clinical variables like grade and stage. Previous research revealed that abnormal expression of cytokeratin 7 (CK7) and loss of the intestinal-specific Special AT-rich sequence-binding protein 2 (SATB2) are linked to poor CRC prognosis. This study aimed to explore these markers' prognostic significance alongside two extraintestinal mucins (MUC5AC, MUC6), claudin 18, and MUC4 in 285 CRC cases using immunohistochemistry on tissue microarrays (TMAs). CK7 expression and SATB2-loss were associated with MUC5AC, MUC6, and claudin 18 positivity. These findings suggest a distinct "non-intestinal" immunohistochemical profile in CRC, often right-sided, SATB2-low, with atypical expression of CK7 and non-colorectal mucins (MUC5AC, MUC6). Strong MUC4 expression negatively impacted cancer-specific survival (hazard ratio = 2.7, p = 0.044). Genetic analysis via next-generation sequencing (NGS) in CK7 + CRCs and those with high MUC4 expression revealed prevalent mutations in TP53, APC, BRAF, KRAS, PIK3CA, FBXW7, and SMAD4, consistent with known CRC mutation patterns. NGS also identified druggable variants in BRAF, PIK3CA, and KRAS. CK7 + tumors showed intriguingly common (31.6%) BRAF V600E mutations corelating with poor prognosis, compared to the frequency described in the literature and databases. Further research on larger cohorts with a non-colorectal immunophenotype and high MUC4 expression is needed.

• MeSH
• dospělí MeSH
• fenotyp MeSH
• fosfatidylinositol-3-kinasy třídy I genetika   metabolismus   MeSH
• imunohistochemie * MeSH
• keratin-7 metabolismus   genetika   MeSH
• kolorektální nádory * genetika   patologie   metabolismus   mortalita   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mucin 4 genetika   metabolismus   MeSH
• mucin 5AC genetika   metabolismus   MeSH
• mucin 6 genetika   metabolismus   MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery * genetika   metabolismus   MeSH
• prognóza MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf genetika   MeSH
• protoonkogenní proteiny p21(ras) genetika   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• transkripční faktory MeSH
• vazebné proteiny DNA v oblastech připojení k matrix * genetika   metabolismus   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• biologická terapie metody   MeSH
• biopsie MeSH
• dermatoskopie metody   MeSH
• lidé MeSH
• maligní melanom kůže * chirurgie   farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• melanom diagnóza   farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• pigmentový névus komplikace   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf antagonisté a inhibitory   MeSH
• terciární prevence MeSH
• ultrafialové záření škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Hairy cell leukemia (HCL) and HCL-like disorders have to be distinguished because of their different biology and treatment response. Thus, we conducted a retrospective study on patients with HCL and hairy cell leukemia variant (HCLv) to assess diagnostic algorithms and treatment outcomes in a real-world setting. We analyzed 225 HCL and 26 HCLv patients with median follow-up of 67.9 months (HCL) and 20.1 months (HCLv). Median age at diagnosis was 56.2 (HCL) and 69.5 years (HCLv), male predominance was observed in both groups (76.0% vs. 73.1%). Diagnostics was mostly based on morphological evidence of hairy cells in the peripheral blood and bone marrow. At diagnosis, BRAF V600E mutation was detected in 94.7% of examined HCL patients and in no HCLv patient. Front-line treatment was indicated in 205 (91.1%) HCL and 18 (69.2%) HCLv patients. The majority of HCL patients were administered a cladribine-based regimen (91.2%). Overall response rate (ORR) was higher in cladribine-treated patients compared to those given other treatments (97.7% vs. 81.3%), the same applied with achieving Complete remission (CR) (91.2% vs. 62.5%). HCLv treatment was heterogeneous, but cladribine remained the most frequent option (44.4%) with ORR 81.3% and CR rates 43.8%. Second-line treatment was indicated in 52 HCL and 8 HCLv patients, 25.4% and 44.4% of those treated in first-line. In the whole HCL group, median time to next treatment (TTNT) was not reached and 10-year TTNT was estimated at 74.1%. HCLv patients who underwent first-line treatment had a median TTNT of 56 months. The median overall survival (OS) in HCL patients was not reached compared to HCLv with a median OS of 9.5 years. These data confirm an excellent prognosis for HCL patients treated with cladribine-based therapy. On the contrary, HCLv with its aggressive behavior represents a group of patients in whom novel treatment approaches are needed.

• MeSH
• dospělí MeSH
• kladribin terapeutické užití   aplikace a dávkování   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• následné studie MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf genetika   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• vlasatobuněčná leukemie * diagnóza   farmakoterapie   patologie   mortalita   terapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• imunoterapie * metody   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasy kinas (kinas) terapeutické užití   MeSH
• melanom * terapie   MeSH
• neoadjuvantní terapie metody   MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Cílená léčba BRAF a MEK inhibitory patří mezi základní pilíře celkové léčby pacientů s BRAF mutovaným melanomem. Navzdory dobré terapeutické odpovědi je tato léčba zatížena brzkým vznikem rezistence. Určitou možností, jak tuto rezistenci překonat, je kombinace cílené terapie a imunoterapie. Samotné BRAF mutované melanomy mají imunosupresivní vlastnosti, které stimuluje nádorové mikroprostředí. Cílená léčba BRAF a MEK inhibitory významně ovlivňuje imunitní nádorové mikroprostředí, které by mohlo podporovat použití kombinované terapie s checkpoint inhibitory. Tyto poznatky však zatím nebyly podpořeny v klinických studiích. Práce přináší pohled na současné znalosti ovlivnění imunitního systému cílenou terapií.

Target therapy with BRAF and MEK inhibitors is one of the main pillars of treating patients with BRAF-mutated melanoma. Despite a good therapeutic response, this treatment is burdened by early development resistance. A particular possibility to overcome this resistance is the combination of target therapy and immunotherapy. BRAF-mutated melanomas themselves have immunosuppressive properties that stimulate the tumour microenvironment. Target therapy with BRAF and MEK inhibitors significantly affects the immune tumour microenvironment, which could support the use of combination therapy with checkpoint inhibitors. However, these findings have not yet been supported in clinical studies. The work provides insight into the current knowledge of the influence of the immune system by target therapy.

• MeSH
• biologická terapie * metody   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf * účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

PURPOSE: This phase 1/2 study aimed to evaluate the safety and preliminary efficacy of combining disulfiram and copper (DSF/Cu) with radiation therapy (RT) and temozolomide (TMZ) in patients with newly diagnosed glioblastoma (GBM). METHODS AND MATERIALS: Patients received standard RT and TMZ with DSF (250-375 mg/d) and Cu, followed by adjuvant TMZ plus DSF (500 mg/d) and Cu. Pharmacokinetic analyses determined drug concentrations in plasma and tumors using high-performance liquid chromatography-mass spectrometry. RESULTS: Thirty-three patients, with a median follow-up of 26.0 months, were treated, including 12 IDH-mutant, 9 NF1-mutant, 3 BRAF-mutant, and 9 other IDH-wild-type cases. In the phase 1 arm, 18 patients were treated; dose-limiting toxicity probabilities were 10% (95% CI, 3%-29%) at 250 mg/d and 21% (95% CI, 7%-42%) at 375 mg/d. The phase 2 arm treated 15 additional patients at 250 mg/d. No significant difference in overall survival or progression-free survival was noted between IDH- and NF1-mutant cohorts compared with institutional counterparts treated without DSF/Cu. However, extended remission occurred in 3 BRAF-mutant patients. Diethyl-dithiocarbamate-copper, the proposed active metabolite of DSF/Cu, was detected in plasma but not in tumors. CONCLUSIONS: The maximum tolerated dose of DSF with RT and TMZ is 375 mg/d. DSF/Cu showed limited clinical efficacy for most patients. However, promising efficacy was observed in BRAF-mutant GBM, warranting further investigation.

• MeSH
• alkylační protinádorové látky terapeutické užití   farmakokinetika   MeSH
• chemoradioterapie * metody   MeSH
• disulfiram * terapeutické užití   farmakokinetika   aplikace a dávkování   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• dospělí MeSH
• glioblastom * radioterapie   genetika   mortalita   terapie   farmakoterapie   MeSH
• isocitrátdehydrogenasa genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• měď * krev   terapeutické užití   MeSH
• nádory mozku * radioterapie   mortalita   genetika   terapie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf genetika   MeSH
• senioři MeSH
• temozolomid * terapeutické užití   farmakokinetika   aplikace a dávkování   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze I MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH