• Klíčová slova
• crizotinib, lorlatinib, studie CROWN,
• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• hematoencefalická bariéra účinky záření   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy * MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• krizotinib farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• časná diagnóza MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• geny ras účinky léků   MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• molekulární typizace MeSH
• mutace genetika   účinky léků   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Použití ALK tyrozinkinázových inhibitorů (ALK TKI) je dnes standardem léčby pacientů s pokročilým či metastatickým ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic. V indikaci od první linie léčby máme k dispozici tři generace ALK TKI - krizotinib, alektinib, brigatinib, lorlatinib. Posílení protinádorového efektu cílené léčby přidáním radioterapie je zatím předmětem výzkumu, možnosti využití v praxi jsou zatím nejisté zejména s ohledem na riziko toxicity. Studie BRIGHTSTAR zkoumala možnosti využití lokální konsolidační léčby u pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří odpověděli na léčbu brigatinibem. Výsledky potenciál konsolidační terapie podpořily. V případě prokázané progrese na první linii s brigatinibem byl ve studii ALTA-1L prokázán benefit sekvenční léčby s jiným ALK TKI.

ALK tyrosine kinase inhibitors (ALK TKIs) have become standard of care in patients with advanced or metastatic ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). There are three generations of ALK TKIs available - crizotinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib. Intensification of targeted treatment effect by adding radiotherapy is still the subject of research especially with regard to the risk of toxicity. The BRIGHTSTAR study investigated the potential for local consolidation treatment in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) who responded to treatment with brigatinib. The results supported the potential of consolidation therapy. In the case of progression, the benefit of sequential treatment with another ALK TKI was demonstrated in the ALTA-1L study.

• Klíčová slova
• brigatinib,
• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   MeSH
• celotělové zobrazování MeSH
• dospělí MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy * aplikace a dávkování   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• konsolidační chemoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů diagnostické zobrazování   MeSH
• náhodný nález MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   farmakoterapie   patologie   MeSH
• PET/CT MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Targeting Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a promising therapeutic strategy for aberrant ALK-expressing malignancies including neuroblastoma, but resistance to ALK tyrosine kinase inhibitors (ALK TKI) is a distinct possibility necessitating drug combination therapeutic approaches. Using high-throughput, genome-wide CRISPR-Cas9 knockout screens, we identify miR-1304-5p loss as a desensitizer to ALK TKIs in aberrant ALK-expressing neuroblastoma; inhibition of miR-1304-5p decreases, while mimics of this miRNA increase the sensitivity of neuroblastoma cells to ALK TKIs. We show that miR-1304-5p targets NRAS, decreasing cell viability via induction of apoptosis. It follows that the farnesyltransferase inhibitor (FTI) lonafarnib in addition to ALK TKIs act synergistically in neuroblastoma, inducing apoptosis in vitro. In particular, on combined treatment of neuroblastoma patient derived xenografts with an FTI and an ALK TKI complete regression of tumour growth is observed although tumours rapidly regrow on cessation of therapy. Overall, our data suggests that combined use of ALK TKIs and FTIs, constitutes a therapeutic approach to treat high risk neuroblastoma although prolonged therapy is likely required to prevent relapse.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza * genetika   metabolismus   antagonisté a inhibitory   MeSH
• apoptóza účinky léků   genetika   MeSH
• chemorezistence genetika   účinky léků   MeSH
• dibenzocyklohepteny * MeSH
• farnesyltranstransferasa * antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• GTP-fosfohydrolasy * genetika   metabolismus   MeSH
• inhibitory proteinkinas * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• membránové proteiny metabolismus   genetika   MeSH
• mikro RNA * genetika   metabolismus   MeSH
• mutace MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• neuroblastom * farmakoterapie   genetika   patologie   metabolismus   MeSH
• piperidiny * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• synergismus léků MeSH
• xenogenní modely - testy protinádorové aktivity MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Nemalobuněčný karcinom plic (non-smaii cell lung cancer, NSCLC) tvoří 85 % všech plicních nádorů a nadále zaujímá čelní příčky v příčinách úmrtí na nádorová onemocnění. V posledních dvou dekádách do terapie lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC vstoupila cílená léčba, která významně změnila léčebné paradigma tohoto nádorového onemocnění. Molekulárně cílená léčba vede k významnému prodloužení celkového přežití pacientů s diagnózou pokročilého NSCLC. Terapeuticky cílených přípravků rychle přibývá a jeden z nich již figuruje v indikaci adjuvantní léčby po operaci plicního karcinomu se senzitivní mutací EGFR.

Non-smaii cell lung cancer (NSCLC) accounts for 85% of all lung cancers and continues to be the leading cause of cancer deaths. In the last two decades, targeted therapies have entered the treatment of iocaiiy advanced or metastatic NSCLC, significantly changing the treatment paradigm for this cancer. Moiecuiariy targeted therapies have ied to significant proiongation of overaii survivai in patients diagnosed with advanced NSCLC. Therapeuticaiiy targeted agents are rapidiy increasing in number and one of them is aiready inciuded in the indication for adjuvant therapy after surgery for EGFR-sensitive iung cancer.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• cílená molekulární terapie * klasifikace   MeSH
• geny erbB-1 genetika   účinky léků   MeSH
• geny erbB-2 genetika   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf antagonisté a inhibitory   genetika   klasifikace   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy ekonomika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky ekonomika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   mortalita   MeSH
• protinádorové látky ekonomika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• staging nádorů MeSH
• vaskulární endoteliální růstové faktory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Nemalobuněčný karcinom plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) tvoří 85 % všech karcinomů plic. Karcinom plic nadále zaujímá čelní příčky v příčinách úmrtí na nádorové onemocnění. V posledních dvou dekádách do terapie lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC vstoupila cílená léčba a imunoterapie, které změnily léčebné paradigma tohoto nádorového onemocnění. Obě léčebné modality vedly k významnému prodloužení celkového přežití pacientů s diagnózou pokročilého NSCLC.

Non-small cell lung carcinoma (NSCLC) accounts for 85% of all lung cancers. Lung cancer is one of the leading causes of cancer deaths. Due to targeted therapy and immunotherapy the treatment landscape for locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer has dramatically shifted over the past two decades. Both treatment modalities have significantly improved overall survival for patients with advanced NSCLC.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• geny erbB účinky léků   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie * metody   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * terapie   MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní terapeutické užití   MeSH
• protoonkogeny účinky léků   MeSH
• sirotčí receptory podobné receptoru tyrosinkinasy terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Bronchogenní karcinom patří mezi nejčastější nádory nejen u nás, ale i ve světě, a bohužel je pro něj typická i vysoká úmrtnost. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s potvrzenou translokací ALK byl prokázán výrazný účinek cílené terapie tyrosinkinázovými inhibitory (TKI). Alektinib, inhibitor TKI 2. generace, ve studii ALEX výrazně prodloužil dobu na léčbě s mediánem přežití bez progrese 34,8 měsíce při zachování dobré kvality života. Příkladem tohoto pokroku je následující kazuistika, která popisuje úspěšnou léčbu pacientky s ALK-pozitivním plicním adenokarcinomem.

Bronchogenic carcinoma is one of the most common malignancies not only in the Czech Republic but also worldwide, and unfortunately, it is typically characterised by a high mortality rate. In patients with non-small cell lung cancer with confirmed ALK translocation, a significant effect of targeted therapy with tyrosine kinase inhibitors (TKI) has been shown. Alektinib, a second-generation TKI, substantially prolonged the time on treatment in the ALEX trial with a median progression-free survival of 34.8 months while maintaining a good quality of life. An example of this progress is provided in the following case report, which describes a successful treatment of patient with ALK-positive lung adenocarcinoma.

• Klíčová slova
• alectinib,
• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   MeSH
• bronchogenní karcinom * diagnostické zobrazování   farmakoterapie   radioterapie   MeSH
• fatální výsledek MeSH
• hrudník diagnostické zobrazování   patologie   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy * aplikace a dávkování   ekonomika   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• PET/CT MeSH
• radiografie MeSH
• recidiva MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Anaplastic large cell lymphomas (ALCLs) frequently carry oncogenic fusions involving the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene. Targeting ALK using tyrosine kinase inhibitors (TKIs) is a therapeutic option in cases relapsed after chemotherapy, but TKI resistance may develop. By applying genomic loss-of-function screens, we identified PTPN1 and PTPN2 phosphatases as consistent top hits driving resistance to ALK TKIs in ALK+ ALCL. Loss of either PTPN1 or PTPN2 induced resistance to ALK TKIs in vitro and in vivo. Mechanistically, we demonstrated that PTPN1 and PTPN2 are phosphatases that bind to and regulate ALK phosphorylation and activity. In turn, oncogenic ALK and STAT3 repress PTPN1 transcription. We found that PTPN1 is also a phosphatase for SHP2, a key mediator of oncogenic ALK signaling. Downstream signaling analysis showed that deletion of PTPN1 or PTPN2 induces resistance to crizotinib by hyperactivating SHP2, the MAPK, and JAK/STAT pathways. RNA sequencing of patient samples that developed resistance to ALK TKIs showed downregulation of PTPN1 and PTPN2 associated with upregulation of SHP2 expression. Combination of crizotinib with a SHP2 inhibitor synergistically inhibited the growth of wild-type or PTPN1/PTPN2 knock-out ALCL, where it reverted TKI resistance. Thus, we identified PTPN1 and PTPN2 as ALK phosphatases that control sensitivity to ALK TKIs in ALCL and demonstrated that a combined blockade of SHP2 potentiates the efficacy of ALK inhibition in TKI-sensitive and -resistant ALK+ ALCL.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• anaplastický velkobuněčný lymfom farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   MeSH
• krizotinib farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• myši inbrední NOD MeSH
• myši SCID MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• protinádorové látky farmakologie   MeSH
• tyrosinfosfatasa nereceptorového typu 1 metabolismus   MeSH
• tyrosinfosfatasa nereceptorového typu 2 metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

ALK targeting with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) is a highly potent treatment option for the therapy of ALK positive non-small cell lung cancer (NSCLC). However, pharmacokinetics of TKIs leads to clinically significant drug interactions, and the interfering co-medication may hamper the anti-cancer therapeutic management. Here, we present for the first time a drug interaction profile of ALK-TKIs, crizotinib and alectinib, and immunosuppressive agent cyclosporine A in kidney transplant recipients diagnosed with ALK+ lung cancer. Based on therapeutic drug monitoring of cyclosporin A plasma level, the dose of cyclosporine A has been adjusted to achieve a safe and effective therapeutic level in terms of both cancer treatment and kidney transplant condition. Particularly, 15 years upon the kidney transplantation, the stage IV lung cancer patient was treated with the 1st-line chemotherapy, the 2nd-line ALK-TKI crizotinib followed by ALK-TKI alectinib. The successful therapy with ALK-TKIs has been continuing for more than 36 months, including the period when the patient was treated for COVID-19 bilateral pneumonia. Hence, the therapy of ALK+ NSCLC with ALK-TKIs in organ transplant recipients treated with cyclosporine A may be feasible and effective.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   MeSH
• karbazoly farmakologie   MeSH
• krizotinib farmakologie   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic farmakoterapie   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   patologie   sekundární   MeSH
• piperidiny farmakologie   MeSH
• transplantace ledvin MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH