Tepotinib je perorální inhibitor tyrosinkinázového receptoru MET, jenž prokázal aktivitu u nádorů se skipping mutací MET v exonu 14, kterou v současné době můžeme detekovat pomocí sekvenování nové generace. Tato mutace se vyskytuje asi u 3–4 % nemalobuněčných karcinomů plic (NSCLC), převážně u starších pacientů. Tepotinib rovněž prokázal aktivitu u pacientů s NSCLC s mutací EGFR a amplifikací MET jako mechanismem rezistence na osimertinib v 1. linii léčby

Tepotinib is an oral inhibitor of the MET receptor tyrosine kinase that has shown activity in tumours harbouring MET skipping mutation in exon 14, which we can currently detect using next-generation sequencing (NGS). This mutation occurs in about 3–4% of non-small-cell lung cancers (NSCLC), mostly in elderly patients. Tepotinib also demonstrated activity in NSCLC patients with EGFR mutation and MET amplification as a mechanism of resistance to osimertinib in first-line treatment.

• Klíčová slova
• tepotinib,
• MeSH
• chemorezistence MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• piperidiny farmakologie   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   MeSH
• pyridaziny farmakologie   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• tepotinib,
• MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• mukoepidermoidní karcinom * diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• nádory kostí farmakoterapie   sekundární   MeSH
• nádory plic diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• piperidiny farmakologie   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• pyridaziny farmakologie   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• tepotinib,
• MeSH
• adenokarcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory mozku chirurgie   sekundární   MeSH
• piperidiny farmakologie   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• pyridaziny farmakologie   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

FLT3 kinase is a potential drug target in acute myeloid leukemia (AML). Patients with FLT3 mutations typically have higher relapse rates and worse outcomes than patients without FLT3 mutations. In this study, we investigated the suitability of various heterocycles as central cores of FLT3 inhibitors, including thieno[3,2-d]pyrimidine, pyrazolo[1,5-a]pyrimidine, imidazo[4,5-b]pyridine, pyrido[4,3-d]pyrimidine, and imidazo[1,2-b]pyridazine. Our assays revealed a series of imidazo[1,2-b]pyridazines with high potency against FLT3. Compound 34f showed nanomolar inhibitory activity against recombinant FLT3-ITD and FLT3-D835Y (IC50 values 4 and 1 nM, respectively) as well as in the FLT3-ITD-positive AML cell lines MV4-11, MOLM-13, and MOLM-13 expressing the FLT3-ITD-D835Y mutant (GI50 values of 7, 9, and 4 nM, respectively). In contrast, FLT3-independent cell lines were much less sensitive. In vitro experiments confirmed suppression of FLT3 downstream signaling pathways. Finally, the treatment of MV4-11 xenograft-bearing mice with 34f at doses of 5 and 10 mg/kg markedly blocked tumor growth without any adverse effects.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * patologie   MeSH
• apoptóza MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• protinádorové látky * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyridaziny * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   MeSH
• tyrosinkinasa 3 podobná fms genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Tepotinib is a novel tyrosine kinase inhibitor recently approved for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). In this study, we evaluated the tepotinib's potential to perpetrate pharmacokinetic drug interactions and modulate multidrug resistance (MDR). Accumulation studies showed that tepotinib potently inhibits ABCB1 and ABCG2 efflux transporters, which was confirmed by molecular docking. In addition, tepotinib inhibited several recombinant cytochrome P450 (CYP) isoforms with varying potency. In subsequent drug combination experiments, tepotinib synergistically reversed daunorubicin and mitoxantrone resistance in cells with ABCB1 and ABCG2 overexpression, respectively. Remarkably, MDR-modulatory properties were confirmed in ex vivo explants derived from NSCLC patients. Furthermore, we demonstrated that anticancer effect of tepotinib is not influenced by the presence of ABC transporters associated with MDR, although monolayer transport assays designated it as ABCB1 substrate. Finally, tested drug was observed to have negligible effect on the expression of clinically relevant drug efflux transporters and CYP enzymes. In conclusion, our findings provide complex overview on the tepotinib's drug interaction profile and suggest a promising novel therapeutic strategy for future clinical investigations.

• MeSH
• ABC transportéry antagonisté a inhibitory   MeSH
• chemorezistence účinky léků   MeSH
• cytostatické látky farmakologie   MeSH
• lékové interakce * MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetná léková rezistence účinky léků   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• piperidiny farmakologie   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   MeSH
• pyridaziny farmakologie   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   MeSH
• techniky in vitro MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Ačkoliv byly v léčbě chronické myeloidní leukemie (CML) zaznamenány velké pokroky díky tyrosinkinázovým inhibitorům (TKI), část pacientů zůstává na léčbu první linie rezistentní nebo tuto léčbu netoleruje. Po imatinibu byly objeveny nilotinib, dasatinib a bosutinib, které reprezentují druhou generaci TKI. Jednou z příčin rozvoje rezistence na TKI je přítomnost mutací v kinázové doméně BCR‑ABL. Nejvíce problematickou mutaci představuje mutace T315I, jejíž nositelé jsou rezistentní na všechny TKI druhé generace. S cílem překonat tuto mutaci byl vyvinut ponatinib jako zástupce třetí generace TKI. Ponatinib byl rovněž hodnocen ve studii EPIC v první linii léčby CML (ponatinib vs. imatinib). V této studii byl však zjištěn velký počet závažných cévních komplikací a tato skutečnost vedla k předčasnému zastavení studie.

Although we have seen a great progress in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) thanks to the tyrosine kinase inhibitors (TKI), some patients are resistant or intolerant to the first line therapy. After imatinib, nilotinib, dasatinib, and bosutinib were developed as representatives of the 2nd generation TKIs. One reason for the development of resistance to TKI is the presence of mutations in the BCR‑ABL kinase domain. The most resistant mutation is T315I, which is insensitive to all 2nd generation TKIs. In order to overcome this mutation, ponatinib (3nd line inhibitor) was developed. Ponatinib was also evaluated in the EPIC study as a first line treatment of CML (ponatinib vs. imatinib). In this study, large number of serious vascular adverse events was recorded, leading to the premature cessation of the study

• Klíčová slova
• studie PACE, studie EPIC, ponatinib,
• MeSH
• akutní lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• bcr-abl fúzní proteiny genetika   MeSH
• chemorezistence účinky léků   MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• imidazoly farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• protinádorové látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridaziny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• Ponatinib, studie PACE,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   terapie   MeSH
• imidazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lidé MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protinádorové látky MeSH
• pyridaziny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• transplantace kmenových buněk škodlivé účinky   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

INTRODUCTION: All HIV positive pregnant women should receive combination antiretroviral therapy (cART) to prevent mother-to-child transmission (MTCT) of the virus. It has recently been shown that fetal exposure of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) tenofovir disoproxil fumarate (TDF) and abacavir is decreased by placental ABC transporters p-glycoprotein (ABCB1) and BCRP (ABCG2). The aim of this study was to evaluate transporter-mediated drug-drug interactions (DDI) between etravirine (TMC125), a novel non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor used in cART, and the NRTIs and to assess the relevance of such DDI for transplacental pharmacokinetics of TDF and abacavir. METHODS: In vitro accumulation assays and transport experiments on ABCB1 and ABCG2 overexpressing MDCKII monolayers were employed. Furthermore, the effect of etravirine on the transplacental passage of TDF and abacavir was assessed using in situ dually perfused rat placenta. RESULTS: We confirmed significant inhibition of ABCG2 but not ABCB1 by etravirine in hoechst accumulation assays. In transport studies on MDCKII-ABCG2 monolayers etravirine completely abolished the ABCG2-mediated transfer of [3H]-TDF. Similar effect was observed in [3H]-abacavir albeit at markedly lower etravirine concentration. Using dually perfused rat placenta, etravirine co-administration resulted in reduced fetal-to-maternal passage of TDF but not abacavir. DISCUSSION: Etravirine is able to affect transplacental passage of TDF but not that of abacavir through interactions on ABCG2. These results should be considered when introducing etravirine into TDF-containing cART in pregnancy.

• MeSH
• ABC transportér z rodiny G, člen 2 metabolismus   MeSH
• buněčné linie MeSH
• inhibitory reverzní transkriptasy farmakologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• látky proti HIV farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• P-glykoprotein metabolismus   MeSH
• placenta účinky léků   metabolismus   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• pyridaziny farmakologie   MeSH
• těhotenství MeSH
• tenofovir farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Levosimendan is a positive inotrope with vasodilating properties (inodilator) indicated for decompensated heart failure (HF) patients with low cardiac output. Accumulated evidence supports several pleiotropic effects of levosimendan beyond inotropy, the heart and decompensated HF. Those effects are not readily explained by cardiac function enhancement and seem to be related to additional properties of the drug such as anti-inflammatory, anti-oxidative and anti-apoptotic ones. Mechanistic and proof-of-concept studies are still required to clarify the underlying mechanisms involved, while properly designed clinical trials are warranted to translate preclinical or early-phase clinical data into more robust clinical evidence. The present position paper, derived by a panel of 35 experts in the field of cardiology, cardiac anesthesiology, intensive care medicine, cardiac physiology, and cardiovascular pharmacology from 22 European countries, compiles the existing evidence on the pleiotropic effects of levosimendan, identifies potential novel areas of clinical application and defines the corresponding gaps in evidence and the required research efforts to address those gaps.

• MeSH
• akutní nemoc MeSH
• antiarytmika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hydrazony farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kardiotonika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma metody   normy   MeSH
• lidé MeSH
• pyridaziny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• srdce účinky léků   fyziologie   MeSH
• srdeční selhání farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• svalová kontrakce účinky léků   fyziologie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• znalecký posudek metody   normy   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• blinatumomab, nelarabin, ponatinib,
• MeSH
• akutní lymfatická leukemie * etiologie   klasifikace   terapie   MeSH
• arabinonukleosidy farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• imidazoly farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie * MeSH
• indukční chemoterapie MeSH
• inotuzumab ozogamicin MeSH
• konsolidační chemoterapie MeSH
• lidé MeSH
• prognóza MeSH
• protilátky bispecifické farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• pyridaziny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• udržovací chemoterapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH