Porfyrie variegata (PV) je vzácné autosomálně dominantní onemocnění způsobené částečnou deficiencí enzymatické aktivity protoporfyrinogenoxidasy (hPPO). V literatuře bylo popsáno více než 140 mutací spojovaných s PV a tato heterogenita znemožňuje nalezení jednotného terapeutického postupu, který by byl využitelný pro všechny pacienty. Naproti tomu, personalizovaná medicína nabízí alternativu ve formě obnovení původní aktivity hPPO s využitím látek (chemických šaperonů), které jsou specificky navrženy pro danou individuální mutaci v hPPO. Tento projekt je zaměřen na identifikaci takových chemických šaperonů s využitím v humánní medicíně. Za tímto účelem využijeme široké portfolio enzymatických, biofyzikálních a strukturních přístupů, kterými detailně charakterizujeme mutanty hPPO spojované s výskytem PV. V dalším kroku pak s využitím kombinatoriálních knihoven chemických šaperonů identifikujeme sloučeniny specificky zvyšující aktivitu dané mutanty hPPO. Takto identifikované sloučeniny s vhodnými vlastnostmi budou v dalších krocích optimalizovány pro použití v humánní medicíně.; Porphyria variegata (PV) is an autosomal dominant disorder with low penetrance, resulting from a partial deficiency of the enzyme protoporphyrinogen oxidase (hPPO). More than a hundred forty diverse mutations in the hPPO gene have been linked to the disease and this heterogeneity complicates finding a common one-fits-all therapeutic solution. Instead, personalized approaches might hold a promise for the treatment of the PV that include restoring wild-type hPPO activity with molecules specifically tailored for each hPPO mutated variant. This proposal is focused on the identification of such chemical chaperones with the translational potential in human medicine. To this end we will characterize in depth hPPO mutated variants associated with porphyria etiology using a host of enzymatic, biophysical and structural assays. Next, these hPPO variants will be screened against combinatorial libraries of chemical chaperones aimed at the discovery of privileged molecules enhancing hPPO enzymatic activity. Lead compounds will be further optimized to be exploitable in human medicine.

Innovative strategies for personalized medicine: molecular approaches targeting the impact of inherited metabolic diseases caused by PPO mutations

Doba řešení: 2017-2021

Obsahuje literaturu