Cíl práce: Analýza vztahů mezi farmakokinetikou, účinkem a nežádoucími účinky metotrexátu (MTX) v iniciální fázi systémové léčby středně těžké a těžké psoriázy. Metody: Souhrnná analýza třech prospektivních otevřených randomizovaných studií zahrnula 63 nemocných s psoriázou. Koncentrace MTX v plazmě byly stanoveny HPLC a farmakokinetické parametry byly vypočítány nekompartmentovými postupy v programu Kinetica (verze 4.0) v týdnu 1, 5 a 13. Stav postižení kůže byl hodnocen pomocí PASI skóre (Psoriasis area and severity index). Data byla testována analýzou rozptylu (ANOVA) a korelace byla hodnocena pomocí Spearmanova pořadového koeficientu. Výsledky: Terapeutický účinek se rozvíjel postupně během 120 dní a byl nejmenší po týdenní dávce 7,5 mg jednorázově a největší po týdenní dávce 15 mg podané rozděleně do 3 dávek po 12 h. Farmakokinetika MTX byla lineární v dávkovém rozmezí 2,5 mg až 15 mg. Byla nalezena vysoce signifikantní a těsná negativní korelace (rs = -0.82, p < 0.0001) mezi relativními hodnotami PASI po 13 týdnech (v % počáteční hodnoty) a hodnotami plochy pod křivkou koncentrací v intervalu 0 až 8h po podání (AUC0–8h) vyšetřenými na začátku studie. Při překročení hranice AUC0–8h = 700 nmol.h/l byla četnost dosažení PASI50 (50-procentní a větší pokles PASI) 100%, zatímco pod touto hranicí 33%. Mediány výsledků hematologických (hemoglobin, počet erytrocytů, leukocytů a trombocytů) a biochemických (ALT, AST, GMT, ALP, močovina, kreatinin) vyšetření krve se v období prvních 6 měsíců od zahájení farmakoterapie nezměnily s výjimkou koncentrace homocysteinu v plazmě (zvýšení o 35 %, p<0.005). Závěr. Úspěch iniciální fáze léčby psoriázy je závislý především na dosažení dostatečných koncentrací MTX v krvi (AUC0–8h > 700 nmol.h/l). Farmakokinetika MTX je interindividuálně variabilní, ale v průběhu terapie se nemění a intraindividuální kolísání hodnot AUC0–8h je nízké. Z těchto důvodů je indikováno terapeutické monitorování a individualizace dávky MTX podle AUC0–8h.

Aim: To evaluate the relationship between pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD, therapeutic and adverse effects) during the initial phase of psoriasis treatment with methotrexate (MTX). Methods: Analysis of the results obtained in three prospective randomized trials enrolled 63 patients with moderate-severe and severe psoriasis. In weeks 1, 5 and 13, plasma concentrations of MTX were assayed using HPLC and pharmacokinetic parameters were evaluated using standard noncompartmental methods in the software Kinetica, version 4.0. The Psoriasis Area and Severity Index (PASI) was obtained. Data were tested using analysis of variance (ANOVA) and Spearman rank correlation. Results: Therapeutic effect developed gradually over 120 days since the start of therapy. The least effective dose was 7.5 mg as a bolus, the highest effect was observed after 15 mg given in three doses at 12h intervals. MTX pharmacokinetics were linear in the range of 2.5 mg to 15 mg. PK/PD analysis revealed a highly significant inverse relationship between the PASI at week 13 (in % of the initial value) and the area under concentration-time curve AUC0–8h at week 1 (rho = -0.82, p < 0.0001. All patients with the AUC0–8h > 700 nmol.h/l attained the PASI50 (a drop in PASI ≥ 50%), while those with lower values attained it in only 33% of cases. There were no significant changes in the results of routine hematology and clinical biochemistry tests with the exception of plasma homocysteine which increased by 35 % (p<0.005). Conclusion: The results of this study suggest that the AUC0–8h > 700 nmol.h/l is associated with a high skin-clearing effect of antipsoriatic therapy with MTX. MTX pharmacokinetics is characterized by a high interindividual variability, no changes in time and low within-subject fluctuation. Therefore, therapeutic monitoring and dose individualization at the start of therapy are strongly recommended.

Ústav farmakologie LF UK Praha Hradec Králové

Relationship between pharmacokinetics and therapeutic and adverse effects of methotrexate during the initial phase of treatment of moderate-severe and severe psoriasis

Analýza vztahů mezi farmakokinetikou, účinkem a nežádoucími účinky metotrexátu v iniciální fázi systémové léčby středně těžké a těžké psoriázy = Relationship between pharmacokinetics and therapeutic and adverse effects of methotrexate during the initial phase of treatment of moderate-severe and severe psoriasis /

Relationship between pharmacokinetics and therapeutic and adverse effects of methotrexate during the initial phase of treatment of moderate-severe and severe psoriasis /

Lit. 13