Cíl Přestože již bylo prokázáno, že inhibitory tyrosinkináz (tyrosine kinase inhibitor, TKI) receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) jsou u pacientů s adenokarcinomem plic s aktivující mutací EGFR účinnější než u pacientů s tímto genem divokého typu, je v první skupině přítomno zhruba 30 % pacientů, kteří na TKI neodpovídají. Molekulární základ této zásadní heterogenity odpovědí není znám. Naším cílem bylo najít molekulární aberace, které na celogenomové úrovni přispívají k progresi onemocnění, a určit prognostickou signaturu specifi ckou pro pacienty s aktivující mutací EGFR. Pacienti a metody Nejprve jsme pomocí microarray pro vysokodenzitní komparativní genomovou hybridizaci (high-density array comparative genomic hybridization) v souboru 138 tkání adenokarcinomu prozkoumali molekulární rozdíly mezi nádory s aktivující mutací EGFR a nádory s genem divokého typu. Potom jsme u jiné nezávislé skupiny 114 pacientů validovali klinický význam alterací počtu kopií (copy-number alteration, CNA) pro predikci celkového přežití a přežití bez známek onemocnění (disease-free survival, DFS). V posledním kroku jsme u 23 pacientů s mutací EGFR léčených EGFR TKI zkoumali spojení mezi CNA a odpovědí na EGFR-TKI. Výsledky Určili jsme chromosomové oblasti s rozdíly v CNA mezi nádory s aktivující mutací EGFR a nádory divokého typu a zjistili jsme přítomnost vysoké míry shlukování aberací na chromosomu 7p. Klastr šesti reprezentativních genů na chromosomu 7p předpovídal celkové přežití a přežití bez známek onemocnění pacientů s aktivující mutací EGFR, ale ne u pacientů s genem divokého typu. Důležité je zjištění, že současná přítomnost většího počtu genů se zvýšenou hodnotou CNA v tomto klastru u pacientů s aktivující mutací EGFR korelovala s méně příznivou odpovědí na EGFR-TKI. Závěr Naše výsledky významným způsobem přispívají k objasnění příčin heterogenních odpovědí pacientů s aktivující mutací EGFR na léčbu EGFR-TKI. Mohly by přispět ke zlepšení léčby pacientů v této populaci.

PURPOSE: Although epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have been proven more effective for patients with lung adenocarcinoma with EGFR-activating mutation rather than wild type, the former group still includes approximately 30% nonresponders. The molecular basis of this substantial response heterogeneity is unknown. Our purpose was to seek molecular aberrations contributing to disease progression at the genome-wide level and identify the prognostic signature unique to patients with EGFR-activating mutation. PATIENTS AND METHODS: We first investigated the molecular differences between tumors with EGFR-activating mutation and wild-type tumors by conducting high-density array comparative genomic hybridization on a collection of 138 adenocarcinoma tissues. We then used an independent group of 114 patients to validate the clinical relevance of copy-number alterations (CNAs) in predicting overall and disease-free survival. Finally, focusing on 23 patients with EGFR mutation receiving EGFR-TKI treatment, we investigated the association between CNAs and response to EGFR-TKIs. RESULTS: We identified chromosome regions with differential CNAs between tumors with EGFR-activating mutation and wild-type tumors and found the aberration sites to cluster highly on chromosome 7p. A cluster of six representative chromosome 7p genes predicted overall and disease-free survival for patients with EGFR-activating mutation but not for those with wild type. Importantly, simultaneous presence of more genes with increased CNAs in this cluster correlated with less favorable response to EGFR-TKIs in patients with EGFR-activating mutation. CONCLUSION: Our results shed light on why responses to EGFR-TKIs are heterogeneous among patients with EGFR-activating mutation. They may lead to better patient management in this population.

Academia Sinica

Academia Sinica Taipei

National Taiwan University College of Medicine Taipei

Obsahuje 2 tabulky

Literatura