Účel studie: Cílem je predikce dávkování gentamicinu (Ge) s účinkem závislým na plazmatické koncentraci (Cpl), k navození cílového rozsahu ustálené údolní Cpl Ctrough,3 (0,5–2,0 mg/l) a vrcholové Cpeak4 (5,0–10,0 mg/l), tj. 0,5 hod před čtvrtou a 1 hodinu po startu čtvrté 30minutové i.v. infuze. Cpeak určuje baktericidii, Ctrough snižuje neurotoxicitu a nefrotoxicitu. Metody: Analýza Ge fluorescenční polarizační imunoesejí (TDx Analyzer; Abbott Laboratories, Abbott Park Illinois). Fitováním parametrů 2kompartm. modelu se čtyřmi Cpl Ge byly odhadnuty: distribuční objem (Vd1) a systémová clearance (Cl1) pomocí MW-Pharm 3.15 (Mediware, Groningen, NL). Pokud simulace Cpl při standardním dávkování (4 mg/kg/24–48 hod podle GV a porodní hmotnosti) neprokázala cílové Cpl, dávkování počínaje intervalem po 2. infuzi bylo změněno podle kinetických parametrů. Ctrough,3 a Cpeak4 byly ověřeny analýzou. Výsledky: U 54 novorozenců (32 velmi nedonošených, GV <34. týden a 22 mírně nedonošených, GV <38. týden) Cpeak,1 (po první infuzi) dosáhla cílového rozmezí v 80 %, Ctrough,1 <2 mg/l u všech. Standardní dávkování bylo upraveno v 85 %, zejména snížením rychlosti (65 %). Cílová Cpeak,4 byla dosažena u 69 % velmi nedonošených a 68 % mírně nedonošených, Cpeak,4 <5 mg/l u 31 % velmi nedonošených a 32 % mírně nedonošených, cílová Ctrough,3 byla dosažena u všech s 1 výjimkou. Za příčinu rozdílu Cpeak,4 predikované a ověřené byla označena retence tekutin v čase od první do čtvrté infuze Ge. Při perzistujícím ductus arteriosus nabyla až +374,0 (45,1) ml/kg. Závěr: Kineticky řízená léčba Ge u septických novorozenců v prvním týdnu života na základě Cpl po první infuzi je žádoucí zejména u velmi nedonošených novorozenců. K dosažení baktericidní Cpeak,4 je třeba vycházet z retence tekutin, doprovázející kritický stav.

Objective: The aim of the study was to predict dosing with gentamicin (Ge) of which the effect is dependent on plasma concentrations (Cpl) more than on dosage, to achieve the target range of steady state through Cpl: Ctrough,3 (0.5–2.0 mg/l) and peak Cpeak,4 (5.0–10.0 mg/l), i.e. 0.5 h before the fourth and one h after the start of the fourth dose. Cpeak,4 determines bactericidal effect, Ctrough,3 predicts neurotoxicity and nephrotoxicity. Methods: The analysis was performed by Ge fluorescence polarization immunoassay; Abbott Laboratories, Abbott Park Illinois). Fitting the parameters in a two-compartment model with four Cpl Ge were estimated: volume of distribution (Vd1) and clearance (Cl1) by the MW-Pharm 3.15 (Mediware, Groningen, NL). If the simulation of Cpl with standard dosing (4 mg/kg/24–48 h according to GV and birth weight) did not achieve the target Cpl, the standard dosing after the second dose was changed according to the estimated kinetic parameters, Ctrough,3 and Cpeak,4, and verified by ongoing analysis. Results: In 54 newborns (32 very low preterm, gestational age below 34 weeks and 22 low preterm GA <38 weeks) Cpeak,1 (after the first infusion) reached the target range in 80% Ctrough,1 <2 mg/l in all newborns. The standard dosing was adjusted in 85% of them, mainly by decreasing the rate of infusion or do you mean number of dosages per 24 hours (65%). The target Cpeak,4 was reached in 69% of very low preterm and 68% of low preterm newborns, Cpeak,4 <5 mg/l was reached in 31% of very low preterm and 32% of low preterm newborns. The target Ctrough,3 was obtained in all except one subject. The difference of the predicted and verified Cpeak,4 was caused by retention of fluids between the first and the fourth infusion of Ge. In case of persistent ductus arteriosus it reached up to +374.0 (45.1) ml/kg. Conclusion: Kinetically guided therapy with Ge in septic newborns in the first week of life based on the Cpl after the first infusion is recommended in very low preterm newborns especially. In order to reach bactericidal Cpeak,4 the decision should be based on retention of fluids, accompanying the critical condition.

Dětská klinika Fakultní nemocnice Hradec Králové

Jednotka intenzivní a resuscitační péče Klinika dětského a dorostového lékařství UK 1 LF a VFN Praha

Ústav farmakologie Lékařská fakulta Univerzity Karlovy Hradec Králové

Ústav lékařské biofyziky Lékařská fakulta Univerzity Karlovy Hradec Králové

Kinetically guided therapy with gentamicin in critically ill septic preterm newborns in the first week of life. An open – label prospective study. part I