Východiska: Gen PALB2 (FANCN) kóduje DNA reparační protein, který byl objeven jako součást endogenního multiproteinového komplexu BRCA2. Společně s proteiny BRCA1 a BRCA2 se PALB2 funkčně podílí na opravách dvouřetězcových zlomů DNA. Dědičné mutace v genu PALB2 jsou u heterozygotních nositelů spojeny se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu prsu a pankreatu. Riziko vzniku karcinomu prsu u nositelek mutací PALB2 genu se odhaduje na 33–58 % v závislosti na počtu příbuzných s tímto onemocněním. Riziko vzniku karcinomu pankreatu u nositelů mutací je doposud nejasné. Metody a výsledky: Z výsledků studie mutací v genu PALB2 u vysoce rizikových pa­cientů s karcinomem prsu a/nebo ovaria bez přítomnosti BRCA1/2 mutací v České republice vyplývá, že frekvence dědičných mutací genu PALB2 v naší populaci je u těchto pa­cientů poměrně vysoká. Necelých 20 % patogenních variant představují rozsáhlé intragenové přestavby PALB2. Nejvyšší podíl mutací (srovnatelný s četností mutací v genu BRCA2) byl zaznamenán v podskupině pa­cientek s vícečetným výskytem karcinomu prsu (5,5 %). Frekvence patogenních mutací v nezávislém souboru vyšetřených neselektovaných pa­cientů s karcinomem pankreatu se v naší populaci pohybuje okolo 1,3 %. Závěr: Vzhledem k četnosti výskytu mutací PALB2 v naší populaci, fenotypové podobnosti s BRCA2 a k stanovenému riziku vzniku karcinomu prsu je vhodné indikovat testování genu PALB2, včetně analýz velkých genomových přestaveb, především u pa­cientek z podskupiny s hereditárním karcinomem prsu. Nositele patogenních mutací lze zařadit do dalšího klinického sledování, obdobného jako u nositelů mutací v BRCA2, umožňujícího časnou dia­gnostiku onemocnění, prevenci a popřípadě cílenou terapii. V případě vysoké rodinné zátěže a současné segregace patogenní mutace s nádorovým fenotypem lze na PALB2 mutace nahlížet jako na vysoce penetrantní alterace indikující provedení preventivních chirurgických výkonů u jejich nositelů. Další analýzy v různých populacích a zvětšení studovaných souborů budou potom nezbytné pro přesný odhad penetrance genu PALB2 a k upřesnění rizika vzniku karcinomu pankreatu.

Background: The PALB2 (FANCN) gene was identified as a component of endogenous BRCA2 complex that encodes a DNA repair protein participating along with BRCA1 and BRCA 2 proteins in DNA double-strand break repair. Hereditary PALB2 mutations are associated with an increased risk of breast and pancreatic cancers in heterozygotes. Breast cancer risk for PALB2 mutation carriers has recently been estimated at 33–58% depending on family history of breast cancer; pancreatic cancer risk in carriers of PALB2 mutations has not been precisely quantified, yet. Mate­rials and Results: Results of a study identifying PALB2 mutations in high-risk, BRCA1/2-negative, breast and/or ovarian cancer patients in the Czech Republic indicate that the frequency of hereditary PALB2 mutations in our population is quite high. Interestingly, almost 20% of all recognized mutations comprised large genomic rearrangements. The highest proportion of PALB2 mutations (comparable with the number of mutations reported for BRCA2) was found in a subgroup of hereditary breast cancer patients (5.5%). Frequency of mutations in an independent group of Czech unselected pancreatic cancer patients was approximately 1.3%. Conclusion: Considering the frequency of pathogenic, hereditary PALB2 mutations in our population, their phenotypic similarity to BRCA2, and expected risk of breast cancer associated with PALB2 mutations, its screen­ing (including large genomic rearrangements) should be encouraged in patients from hereditary breast cancer families. The follow-up of pathogenic PALB2 mutation carriers should be similar to that in BRCA2 mutation carriers, enabling early diagnosis, prevention, and possible targeted therapy. Preventive surgical interventions for the carriers could be considered in case of strong family cancer history and evident segregation of a pathogenic mutation with a tumor phenotype. Additional analysis of various cancer patient populations and further meta-analyses will be necessary for accurate assessment of PALB2 gene penetrance and its significance for the risk of pancreatic and other cancers. Key words: hereditary breast and ovarian cancer syndrom – pancreatic neoplasms – PALB2 gene – genetic predisposition – genetic testing This study was supported by grants IGA MH CZ NT14006-3/2013 and NT13343-4/2012, and Charles univessity in Prague – PRVOUK-P27//LF1/1 a SVV-UK 260148/2015. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 6. 8. 2015 Accepted: 14. 8. 2015

Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů Masarykův onkologický ústav Brno

Oddělení toxikogenomiky Státní zdravotní ústav Praha

Onkologická klinika 1 LF UK a VFN Praha

Ústav biochemie a experimentální onkologie 1 LF UK Praha

Ústav biologie a lékařské genetiky 1 LF UK a VFN Praha

PALB2 as another candidate gene for genetic testing in patients with hereditary breast cancer in Czech Republic