Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most lethal cancers with patients having unresectable or metastatic disease at diagnosis, with poor prognosis and very short survival. Given that genetic variation within autophagy-related genes influences autophagic flux and susceptibility to solid cancers, we decided to investigate whether 55,583 single nucleotide polymorphisms (SNPs) within 234 autophagy-related genes could influence the risk of developing PDAC in three large independent cohorts of European ancestry including 12,754 PDAC cases and 324,926 controls. The meta-analysis of these populations identified, for the first time, the association of the BIDrs9604789 variant with an increased risk of developing the disease (ORMeta = 1.31, p = 9.67 × 10-6). We also confirmed the association of TP63rs1515496 and TP63rs35389543 variants with PDAC risk (OR = 0.89, p = 6.27 × 10-8 and OR = 1.16, p = 2.74 × 10-5). Although it is known that BID induces autophagy and TP63 promotes cell growth, cell motility and invasion, we also found that carriers of the TP63rs1515496G allele had increased numbers of FOXP3+ Helios+ T regulatory cells and CD45RA+ T regulatory cells (p = 7.67 × 10-4 and p = 1.56 × 10-3), but also decreased levels of CD4+ T regulatory cells (p = 7.86 × 10-4). These results were in agreement with research suggesting that the TP63rs1515496 variant alters binding sites for FOXA1 and CTCF, which are transcription factors involved in modulating specific subsets of regulatory T cells. In conclusion, this study identifies BID as new susceptibility locus for PDAC and confirms previous studies suggesting that the TP63 gene is involved in the development of PDAC. This study also suggests new pathogenic mechanisms of the TP63 locus in PDAC.
- MeSH
- autofagie * genetika MeSH
- běloši genetika MeSH
- duktální karcinom pankreatu * genetika patologie MeSH
- forkhead transkripční faktory MeSH
- genetická predispozice k nemoci * MeSH
- hepatocytární jaderný faktor 3-alfa genetika metabolismus MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
- kohortové studie MeSH
- lidé MeSH
- nádorové biomarkery * genetika MeSH
- nádorové supresorové proteiny * genetika MeSH
- nádory slinivky břišní * genetika patologie MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- transkripční faktory genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- metaanalýza MeSH
Pancreas is a vital gland of gastrointestinal system with exocrine and endocrine secretory functions, interweaved into essential metabolic circuitries of the human body. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) represents one of the most lethal malignancies, with a 5-year survival rate of 11%. This poor prognosis is primarily attributed to the absence of early symptoms, rapid metastatic dissemination, and the limited efficacy of current therapeutic interventions. Despite recent advancements in understanding the etiopathogenesis and treatment of PDAC, there remains a pressing need for improved individualized models, identification of novel molecular targets, and development of unbiased predictors of disease progression. Here we aim to explore the concept of precision medicine utilizing 3-dimensional, patient-specific cellular models of pancreatic tumors and discuss their potential applications in uncovering novel druggable molecular targets and predicting clinical parameters for individual patients.
- MeSH
- duktální karcinom pankreatu * patologie genetika metabolismus MeSH
- individualizovaná medicína * metody MeSH
- lidé MeSH
- nádory slinivky břišní * patologie genetika MeSH
- techniky 3D buněčné kultury metody MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
V současné době neexistuje mezinárodní konsenzus, který by zahrnoval chirurgický výkon v rámci standardu léčby metastatického karcinomu pankreatu. Přestože dosud existuje málo důkazů pro obecné zavedení chirurgické resekce v léčbě metastatického karcinomu pankreatu, tak ve vzácných případech pouze oligometastatického rozsevu přibývá sdělení, že chirurgická intervence může vést k příznivým výsledkům. Individualizace péče a terapie na míru (tailored therapy) se netýká pouze cílené léčby, ale celé komplexní onkologické péče, vč. indikace k chirurgickému výkonu. Tento přehled shrnuje současný stav kombinované onkochirurgické léčby v multidisciplinární léčbě oligometastatického karcinomu pankreatu spolu s vlastními zkušenostmi a diskutuje budoucí perspektivy, zejména stran prognostických a prediktivních faktorů, které by tuto skupinu dokázaly lépe predikovat.
Currently, no international consensus includes surgery as part of the standard of metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma care. There is weak evidence to support the general introduction of surgical resection in the metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma treatment. However, in the rare cases of oligometastatic spread there is increasing evidence that surgical intervention can lead to favourable outcomes. Individualisation of the care and tailored therapy refers not only to targeted treatment but also to the whole complex cancer care, including the indication for surgery. This review summarizes the current status of combined oncosurgical therapy in the multidisciplinary management of oligometastatic pancreatic cancer, together with our own experience, and discusses future perspectives, particularly regarding prognostic and predictive factors that could better predict this group.
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- dospělí MeSH
- individualizovaná medicína * MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metastázektomie MeSH
- metastázy nádorů terapie MeSH
- nádory slinivky břišní * terapie MeSH
- neoadjuvantní terapie MeSH
- prognóza MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Karcinom pankreatu je prognosticky nepříznivé nádorové onemocnění s rostoucí incidencí a mortalitou, které představuje 3. nejčastější příčinu úmrtí na zhoubný nádor ve vyspělých zemích. Pětileté přežití nepřesahuje 11 % a je nejnižší napříč všemi onkologickými diagnózami. Cca 20–30 % pacientů má v době diagnózy resekabilní (resectable pancreatic cancer – RPC) nebo hraničně resekabilní (borderline resectable pancreatic cancer – BRPC) onemocnění. Radikální resekce je v těchto případech zásadní terapeutickou modalitou, která je považována za jediný potenciálně kurativní postup. Neoadjuvantní chemoterapie a/nebo chemoradioterapie je etablována především u BRPC. Role neoadjuvance u RPC se v současnosti zkoumá. Cílem tohoto sdělení je popsat současné možnosti, výhody a nevýhody neoadjuvantní léčby u pacientů BRPC a RPC.
Pancreatic carcinoma is a prognostically unfavorable cancer disease with growing incidence and mortality, which is the 3rd most common cause of cancer-related death in developed countries. The 5-year survival rate does not exceed 11% and is the lowest across all cancer diagnoses. Only about 20–30% of patients have resectable (RPC) or borderline resectable (BRPC) disease at the time of diagnosis. Radical resection is an essential therapeutic modality in these cases and is considered the only potentially curative procedure. Neoadjuvant chemotherapy and/or chemoradiotherapy is established mainly in BRPC. The role of neoadjuvant therapy in RPC is currently under investigation. This review article describes the current options, advantages and disadvantages of neoadjuvant treatment in BRPC and RPC.
- MeSH
- antimetabolity antitumorózní MeSH
- gemcitabin terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- lokální recidiva nádoru MeSH
- nádorové biomarkery MeSH
- nádory slinivky břišní * chirurgie farmakoterapie MeSH
- neoadjuvantní terapie * MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
- resekční okraje MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Úvod: Karcinom pankreatu je jedním z nejagresivnějších nádorových onemocnění, které je ve více než v polovině případů diagnostikováno v lokálně pokročilém nebo metastatickém stadiu. Prognóza těchto nemocných je velmi špatná. Standardním postupem je paliativní chemoterapie prodlužující život nemocných s mediánem celkového přežití méně než 1 rok. Existuje však vybraná skupina oligometastatických pacientů, která může profitovat z resekčního výkonu. Vzhledem k tomu, že se jedná o poměrně malou část pacientů, chybí nám v současnosti rozsáhlé klinické studie přesně definující strategii, efektivitu a bezpečnost tohoto postupu. Kazuistika: Sedmdesátisedmiletý muž s duktálním adenokarcinomem kaudy pankreatu a solitární metastázou v játrech. Po čtyřech cyklech chemoterapie byla provedena distální pankreatektomie s jaterní metastazektomií. Kompletní patologická odpověď byla nalezena v primárním nádoru a reziduálním adenokarcinomu v jaterní metastáze. Následně indikovaná adjuvantní chemoterapie gemcitabinem musela být ukončena při druhém cyklu pro hematologickou toxicitu a intoleranci a pacient v kompletní remisi nemoci je nadále dispenzarizován. Výsledky: Pacient žije bez recidivy více než 2 roky od stanovení diagnózy.
Introduction: Pancreatic cancer is one of the most aggressive tumors diagnosed in locally advanced or metastatic stage in more than half of the cases. The standard of care is a systemic chemotherapy but the prognosis of metastatic patients remains extremely poor with a median overall survival less than one year. However, there is increasing evidence of surgery treatment benefit in a carefully selected oligometastatic cases. Because oligometastatic pancreatic cancer is rare, there is a lack of robust clinical trials defining strategy, efficacy and safety of this procedure. Patient concerns: A 77-year-old man presented with a mass in the tail of the pancreas and solitary liver metastasis. After four cycles of chemotherapy, distal pancreatectomy with liver metastasectomy was performed, and the tissues were histologically examined. The complete pathological response was found in the primary tumor and residual adenocarcinoma in liver metastasis. Outcomes: The patient is alive without recurrency more than two years from the diagnosis.
- MeSH
- adenokarcinom chirurgie diagnostické zobrazování terapie MeSH
- lidé MeSH
- metastázektomie MeSH
- metastázy nádorů terapie MeSH
- nádory jater chirurgie sekundární MeSH
- nádory slinivky břišní * chirurgie diagnostické zobrazování terapie MeSH
- neoadjuvantní terapie * MeSH
- pankreatektomie MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Incidentální cystické léze pankreatu jsou diagnostikovány se zvýšenou frekvencí v důsledku častějšího používání zobrazovacích vyšetření pomocí počítačové tomografie nebo magnetické rezonance u asymptomatických pacientů, kteří podstupují vyšetření z jiných důvodů. U určitých lézí, jako jsou neuroendokrinní tumory, mucinózní cystadenomy a intraduktální papilární mucinózní neoplazie, existuje významné riziko přítomnosti či vzniku malignity. Endosonograficky navigovaná radiofrekvenční ablace (EUS-RFA) umožňuje selektivní ablaci ložiska pankreatu s minimálním poškozením okolní tkáně a mohla by být alternativní metodou léčby pro pacienty, kteří operaci nechtějí, nebo ji nemohou absolvovat, nebo si nepřejí dlouhodobé sledování. Na základě dostupných pilotních studií se EUS-RFA jeví jako slibná, technicky proveditelná metoda léčby neoplazií pankreatu, která dle dostupných studií prokázala vysokou technickou a přijatelnou klinickou úspěšnost při nízké morbiditě. Sdělení nabízí přehledný souhrn užití EUS-RFA u solidních a cystických neoplazií pankreatu a v závěru popisuje dvě vlastní kazuistiky. V obou případech byla endoskopická léčba technicky proveditelná a nevyskytly se žádné periprocedurální ani postprocedurální komplikace.
Incident cystic lesions of the pancreas are diagnosed with increased frequency due to increased use of CT or MR imaging in asymptomatic patients who undergo imaging for other reasons. Certain lesions such as neuroendocrine tumors, mucinous cystadenomas, and intraductal papillary mucinous neoplasia are at significant risk of the presence or development of malignancy. Endosonographically guided radiofrequency ablation allows selective ablation of the pancreatic lesion with minimal damage to surrounding tissue and could be an alternative treatment modality for patients who do not want or cannot undergo surgery or do not wish to have a long-term follow-up. Based on the available pilot studies, EUS-RFA appears to be a promising technically feasible method for the treatment of pancreatic neoplasia, which has demonstrated high technical and acceptable clinical success rates with low morbidity. This communication offers a clear summary of the use of EUS-RFA in solid and cystic pancreatic neoplasia concluding with two case reports of patients. In both cases, endoscopic treatment was technically feasible and no periprocedural or postprocedural complications occurred.
- MeSH
- intervenční ultrasonografie metody MeSH
- lidé MeSH
- nádory slinivky břišní * chirurgie diagnostické zobrazování MeSH
- neuroendokrinní nádory chirurgie diagnostické zobrazování MeSH
- radiofrekvenční ablace * přístrojové vybavení MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- přehledy MeSH
Metastatický duktální karcinom pankreatu (metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma – mPDAC) patří mezi maligní onemocnění s nejvyšší letalitou. Dnešní terapeutické možnosti zahrnují podle doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) v 1. linii dublet chemoterapii gemcitabin + nab-paklitaxel (Gem/Nab-P) nebo modifikovaný režim FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) a u pacientů v horším celkovém stavu monoterapii gemcitabinem. Nepřímé srovnání základních studií s Gem/Nab-P a mFOLFIRINOX v porovnání s gemcitabinem v monoterapii (PRODIGE-4 a MPACT) naznačilo delší celkové přežití (overall survival – OS) u pacientů s mFOLFIRINOX. Je ale třeba vzít v úvahu, že do studie MPACT s Gem/Nab-P byli zařazováni pacienti s celkově horším výkonnostním stavem. Přímé porovnání těchto režimů chemoterapie chybělo. Nepřímá porovnání z reálné praxe ukazují jejich srovnatelnou účinnost z hlediska OS, přežití bez progrese i podílu léčebných odpovědí, konzistentně odlišný je profil bezpečnosti. Nedávno publikovaná studie fáze II/III GENERATE, která přímo porovnávala Gem/Nab-P a mFOLFIRINOX u nepředléčených pacientů s mPDAC, prokázala významně delší OS u pacientů léčených Gem/Nab-P přesahující 17 měsíců při nižší incidenci nehematologické toxicity. Výsledky vyvolaly na kongresu ESMO 2023 živou diskuzi. Porovnání Gem/Nab-P a mFOLFIRINOX se ve své prezentaci na konferenci PragueONCO 2024 věnoval i prof. Prager, který vyzdvihl minimálně srovnatelnou účinnost obou režimů a lepší bezpečnost Gem/Nab-P a doložil přínos Gem/Nab-P také u pacientů starších 70 let a pacientů s výkonnostním stavem (performance status – PS) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 2. Je třeba také vzít v úvahu, že volba 1. linie léčby určuje terapeutické možnosti ve 2. linii. Při aplikaci Gem/Nab-P lze dnes ve 2. linii využít pegylovaný lipozomální irinotekan (nal-IRI) v kombinaci s 5-fluorouracilem a leukovorinem (5-FU/LV), který prokázal prodloužení OS v porovnání s 5-FU/LV ve studii III. fáze NAPOLI-1. U pacientů předléčených režimem mFOLFIRINOX lze ve 2. linii využít gemcitabin nebo Gem/Nab-P. Včasné vyšetření molekulárních prediktivních parametrů umožní identifikovat případy, pro které je k dispozici vhodná cílená léčba nebo imunoterapie.
Background: Metastatic pancreatic ductal carcinoma (mPDAC) is one of the most lethal malignancies. The European Society for Medical Oncology (ESMO) guidelines recommend a gemcitabine doublet + nab-paclitaxel (Gem/Nab-P) or a modified FOLFIRINOX regimen (mFOLFIRINOX) as options for systemic chemotherapy. Gemcitabine monotherapy is an option for patients in a worse performance status (PS). Indirect comparisons of pivotal trials with Gem/Nab-P and mFOLFIRINOX vs. gemcitabine monotherapy (PRODIGE-4 and MPACT) indicated longer overall survival (OS) in patients treated with mFOLFIRINOX. However, it should be taken into account that the MPACT study with Gem/Nab-P included patients with an overall worse performance status. A direct comparison of these chemotherapy regimens was lacking. Indirect comparisons from real practice show their comparable effectiveness in terms of OS, progression-free survival and overall response rate. The safety profile is consistently different. The recently published phase II/III GENERATE trial, which directly compared Gem/Nab-P and mFOLFIRINOX in treatment-na?ve mPDAC patients, demonstrated significantly longer OS in Gem/Nab-P-treated patients exceeding 17 months with a lower incidence of non-hematologic toxicity. The results sparked a lively discussion at the ESMO 2023 Congress. The comparison of Gem/Nab-P and mFOLFIRINOX was also addressed by prof. Prager in his presentation at the PragueONCO 2024 conference. Prager, who highlighted comparable efficacy of both regimens and better safety of Gem/Nab-P and demonstrated the benefit of Gem/Nab-P also in patients older than 70 years and those with Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 2. It should also be taken into account that the choice of first line treatment determines the therapeutic options in the 2nd line. If the Gem/Nab-P regimen is used in the first line, pegylated liposomal irinotecan (nal-IRI) in combination with 5-fluorouracil and leucovorin (5-FU/LV) can be used in the second line. This regimen demonstrated prolongation of OS compared to 5-FU/LV in phase III study NAPOLI-1. In patients pretreated with the mFOLFIRINOX regimen, gemcitabine monotherapy or Gem/Nab-P can be used in the second line. Early examination of molecular predictive parameters will enable the identification of cases for which appropriate targeted therapy or immunotherapy is available.
- Klíčová slova
- studie GENERATE, FOLFIRINOX,
- MeSH
- duktální karcinom pankreatu farmakoterapie mortalita sekundární MeSH
- gemcitabin * farmakologie terapeutické užití MeSH
- irinotekan farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- kombinovaná farmakoterapie metody MeSH
- lidé MeSH
- míra přežití MeSH
- paclitaxel * farmakologie terapeutické užití MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- multicentrická studie MeSH
Background/Objectives: Although the overall survival prognosis of patients in advanced stages of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is poor, typically ranging from days to months from diagnosis, there are rare cases of patients remaining in therapy for longer periods of time. Early estimations of survival prognosis would allow rational decisions on complex therapy interventions, including radical surgery and robust systemic therapy regimens. Understandably, there is great interest in finding prognostic markers that can be used for patient stratification. We determined the role of various KRAS mutations in the prognosis of PDAC patients using biopsy samples and circulating tumor DNA. Methods: A total of 118 patients with PDAC, clinically confirmed by endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy (EUS-FNB), were included in the study. DNA was extracted from cytological slides following a standard cytology evaluation to ensure adequacy (viability and quantity) and to mark the tumor cell fraction. Circulating tumor DNA (ctDNA) was extracted from plasma samples of 45 patients in stage IV of the disease. KRAS mutations in exons 12 and 13 were detected by denaturing capillary electrophoresis (DCE), revealing a minute presence of mutation-specific heteroduplexes. Kaplan-Meier survival curves were calculated for individual KRAS mutation types. Results:KRAS mutations were detected in 90% of tissue (106/118) and 44% of plasma (20/45) samples. All mutations were localized at exon 2, codon 12, with G12D (GGT > GAT) being the most frequent at 44% (47/106) and 65% (13/20), followed by other types including G12V (GGT > GTT) at 31% (33/106) and 10% (2/20), G12R (GGT > CGT) at 17% (18/106) and 10% (2/20), G12C (GGT/TGT) at 5% (5/106) and 0% (0/20) and G12S (GGT/AGT) at 1% (1/106) and 5% (1/20) in tissue and plasma samples, respectively. Two patients had two mutations simultaneously (G12V + G12S and G12D + G12S) in both types of samples (2%, 2/106 and 10%, 2/20 in tissue and plasma samples, respectively). The median survival of patients with the G12D mutation in tissues was less than half that of other patients (median survival 101 days, 95% CI: 80-600 vs. 228 days, 95% CI: 184-602), with a statistically significant overall difference in survival (p = 0.0080, log-rank test), and furthermore it was less than that of all combined patients with other mutation types (101 days, 95% CI: 80-600 vs. 210 days, 95% CI: 161-602, p = 0.0166). For plasma samples, the survival of patients with this mutation was six times shorter than that of patients without the G12D mutation (27 days, 95% CI: 8-334 vs. 161 days, 95% CI: 107-536, p = 0.0200). In contrast, patients with detected KRAS G12R in the tissue survived nearly twice as long as other patients in the aggregate (286 days, 95% CI: 70-602 vs. 162 days, 95% CI: 122-600, p = 0.0374) or patients with other KRAS mutations (286 days, 95% CI: 70-602 vs. 137 days, 95% CI: 107-600, p = 0.0257). Conclusions: Differentiation of specific KRAS mutations in EUS-FNB and ctDNA (above all, the crucial G12D and G12R) is feasible in routine management of PDAC patients and imperative for assessment of prognosis.
- MeSH
- biopsie tenkou jehlou pod endosonografickou kontrolou * MeSH
- cirkulující nádorová DNA genetika krev MeSH
- dospělí MeSH
- duktální karcinom pankreatu * genetika patologie krev MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mutace * MeSH
- nádorové biomarkery genetika MeSH
- nádory slinivky břišní * genetika patologie mortalita MeSH
- prognóza MeSH
- protoonkogenní proteiny p21(ras) * genetika MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- tekutá biopsie metody MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
