Současná léčba metastatického melanomu, obohacená o velký počet nových léků jak v imunoterapii, tak v biologické léčbě, přinesla řadu nových otázek. Jakou strategii léčby v 1. a 2. linii budeme volit u pacientů s přítomností mutace BRAF? Kteří pacienti jsou vhodní pro imunoterapii v 1. linii a kteří pro biologickou léčbu? Farmakologická inhibice mitogenem aktivované proteinkinázové signální dráhy (MAPK) znamenala významný pokrok v léčbě pacientů s metastazujícím melanomem s mutovaným genem BRAF. Mezi tyto úspěšné látky řadíme inhibitory BRAF ( vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), inhibitory MEK (trametinib, selumetinib, kobimetinib, binimetinib). Jejich výhodou je velmi rychlé navození celkové odpovědi až u 70 %, ale velkou nevýhodou je vznik rezistence u většiny pacientů (100 %). Imunoterapie představuje druhou možnost léčby metastazujícího melanomu. Její použití nevyžaduje přítomnost mutace BRAF, ale chybí jednoznačný prediktor účinnosti léčby. Podíl odpovědí na léčbu se pohybuje pouze kolem 30–40 %, ovšem rezistence se objevuje jen asi u 25 % nemocných. Můžeme ovlivnit systémovou imunitu blokádou anti-CTLA4 protilátkou ipilimumabem nebo blokovat lokální imunitní reakci v samotném nádoru pomocí anti-PD-1 protilátky nivolumabu. Obě látky řadíme do skupiny checkpoint inhibitorů, které blokují oslepení imunitního systému a únik nádoru z imunitního dohledu. V současné době můžeme použít v 1. linii obě látky v monoterapii nebo v kombinaci. Účinnější je léčba nivolumabem. Je-li dosaženo odpovědi na léčbu, tato odpověď přetrvává dlouhou dobu i po přerušení léčby. Zatím nebyly podány jednoznačné důkazy o přednostech biologické léčby nebo imunoterapie v 1. a 2. linii léčby metastatického melanomu, které by mohly pomoci správně se orientovat při volbě vhodného způsobu léčby u jednotlivého pacienta. Pokusíme se na základě dostupných dat ukázat výhody a nevýhody biologické léčby a imunoterapie i výsledky metaanalýz dat z mnoha studií. Bohužel přímé srovnání obou způsobů léčby chybí.

Current treatment of metastatic malignant melanoma, now enriched with numerous new drugs both in immunotherapy and biological therapy, brings a number of new questions. What strategy in first and second line are we going to choose in patients carrying BRAF mutation? What types of patients are suitable for immunotherapy in the first line, and what for biological therapy? Pharmacological inhibition of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway has significantly advanced the treatment of patients with metastatic melanoma carrying mutated BRAF gene. These successful substances include BRAF inhibitors (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) and MEK inhibitors (trametinib, selumetinib, kobimetinib, binimetinib). Their advantage consists in the very rapid induction of overall response in up to 70%, but in association with the big disadvantage of resistance development in most of the patients (100%). Immunotherapy represents another option of therapy of metastatic melanoma. Its use does not require the presence of BRAF mutation but there is no clearly reliable prediction of treatment efficacy. Proportion of response to therapy is only in the range from 30 to 40% while the development of resistance is observed in only about 25% of the patients. We are able to influence systemic immunity through its blockade with the anti-CTLA4 antibody ipilimumab, or to block local immune reaction in the tumour itself with the anti-PD-1 antibody nivolumab. Both substances belong to the group of checkpoint inhibitors that block the “blinding” of the immune system and tumour cell escape from immunosurveillance. It is currently possible to use both substances as first-line monotherapy or in combination. Of the two, therapy with nivolumab is the more effective. Once response to therapy has been obtained then it persists long-term, even when therapy is discontinued. So far no clear evidence has been provided of the advantages of biological therapy or immunotherapy in the first or second line of therapy of metastatic melanoma that could be of help when deciding on correct orientation of the choice of therapy for individual patient. We try to show, based on available data, what are the advantages and disadvantages of biological therapy and immunotherapy, and bring the results of meta-analysises of data from numerous studies. Unfortunately we found that direct comparisons of both treatment modalities are missing.

Onkologická klinika 1 LF UK a Thomayerovy nemocnice Praha

Treatment strategy in púatients with malignant melanoma

Literatura