Úvod: Deficit fosfomanomutázy 2 (PMM2-CDG) je nejčastějším typem poruch N-glykosylace s popsanými >900 pacienty. Onemocnění je autosomálně recesivně dědičné a biochemickou podstatou je porucha přeměny manóza-6-fosfátu na manóza-1-fosfát (M1P). Onemocnění se projevuje encefalopatií, neuropatií, typickou dysmorfií, atrofií mozečku a koagulopatií. Práce prezentuje výsledky klinických, biochemických a molekulárních vyšetření pacientů diagnostikovaných v ČR. Výsledky: Od roku 2002 bylo v ČR diagnostikováno 22 pacientů z 18 rodin. Dvě děti zemřely v kojeneckém věku. Věk žijících 20 pacientů je v rozpětí 9 měsíců až 29 let (medián 14 let). U všech pacientů je přítomný hypotonický a mozečkový syndrom, strabismus, deformity skeletu, koagulopatie a mentální retardace, která je v pásmu od lehkého až po hluboké postižení. U 94 % pacientů jsme prokázali atrofii mozečku. Typická dysmorfie (atypické rozložení tuku a vpáčení bradavek) byla zjištěna u 82 % dětí. U 9 pacientů se projevila epilepsie a 3 pacienti prodělali iktu podobné příhody. Isoelektrická fokusace transferinu v séru prokázala u všech pacientů zvýšené zastoupení nízkosialovaných forem. Diagnóza byla potvrzena enzymologicky detekcí snížené aktivity PMM2 v lymfocytech či fibroblastech a/nebo molekulárně-geneticky. V našem souboru pacientů bylo zastoupeno 10 mutací v genu PMM2, všichni pacienti jsou složení heterozygoti a 71 % mutovaných alel neslo jednu ze dvou prevalentních patogenních variant (c.422G>A, c.338C>T). Závěr: S ohledem na odhadovanou incidenci PMM2-CDG 1:20 000 se jedná o onemocnění v ČR poddiagnostikované. PMM2-CDG patří do diferenciální diagnostiky všech dětí s atrofií mozečku, a to i bez přítomnosti charakteristických dysmorfických rysů. V plánu je zařazení českých pacientů do prospektivní multicentrické mezinárodní studie hodnotící přirozený průběh onemocnění a eventuálně zařazení do klinické studie s novou experimentální léčebnou molekulou LipoM1P (manóza-1-fosfát inkorporovaná do liposomu).

Introduction: PMM2-CDG is the most common autosomal recessive N-glycosylation disorder with more than 900 patients described worldwide. It is caused by a deficiency of the phosphomannomutase 2 enzyme (PMM2) which catalyzes the second step of the mannose pathway, namely the conversion of mannose-6-phosphate to mannose-1-phosphate. The clinical presentation is characterised by encephalopathy, neuropathy, typical dysmorphism, cerebellar atrophy and coagulopathy. We present the results of clinical, biochemical and molecular analyses in patients diagnosed in the Czech Republic. Results: Since 2002, a total of 22 Czech patients from 18 families with PMM2 deficiency have been diagnosed. The age range of the patients spans from 9 months to 29 years with a median of 14 years, except two patients who died during infancy. Muscle hypotonia, intellectual disability of varying severity, strabismus, ataxia, bone deformities, and coagulopathy were observed in all patients. Cerebellar atrophy was documented in 94% of the investigated patients. The characteristic dysmorphism (inverted nipples and atypical fat pads) were present in 82% of the patients. Nine patients suffered from seizures, and three patients showed transient neurological deterioration after stroke-like episodes. In all the patients, increased amount of hypoglycosylated transferrin was found by isoelectric focusing. The diagnosis of the PMM2-CDG was confirmed at enzymatic and/or at molecular levels. Molecular analyses revealed that all patients are compound heterozygotes for a total of 10 different mutations in PMM2, and that 71% of our patients´ alleles have one of the two most frequent genetic variants (c.422G>A, c.338C>T). Conclusion: The estimated incidence of PMM2-CDG is 1:20,000, suggesting that this disorder is underdiagnosed in the Czech Republic. PMM2-CDG must be considered in differential diagnosis of patients with cerebellar atrophy even if they do not manifest characteristic dysmorphism. We plan to include our patients in a longitudinal international multicenter observational study and potentially the upcoming clinical trial with LipoM1P (lipomised mannose-1-phosphate).

Klinika dětského a dorostového lékařství 1 LF UK a VFN Praha

Phosphomannomutase 2 deficiency: clinical, biochemical and molecular analyses in 22 Czech patients