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TUBG1 missense variants underlying cortical malformations disrupt neuronal locomotion and microtubule dynamics but not neurogenesis
EL. Ivanova, JG. Gilet, V. Sulimenko, A. Duchon, G. Rudolf, K. Runge, SC. Collins, L. Asselin, L. Broix, N. Drouot, P. Tilly, P. Nusbaum, A. Vincent, W. Magnant, V. Skory, MC. Birling, G. Pavlovic, JD. Godin, B. Yalcin, Y. Hérault, P. Dráber, J....
Language English Country England, Great Britain
Document type Journal Article, Research Support, Non-U.S. Gov't, Video-Audio Media
Persistent link
https://www.medvik.cz/link/bmc19027620
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Full text
NLK
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- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
De novo heterozygous missense variants in the γ-tubulin gene TUBG1 have been linked to human malformations of cortical development associated with intellectual disability and epilepsy. Here, we investigated through in-utero electroporation and in-vivo studies, how four of these variants affect cortical development. We show that TUBG1 mutants affect neuronal positioning, disrupting the locomotion of new-born neurons but without affecting progenitors' proliferation. We further demonstrate that pathogenic TUBG1 variants are linked to reduced microtubule dynamics but without major structural nor functional centrosome defects in subject-derived fibroblasts. Additionally, we developed a knock-in Tubg1Y92C/+ mouse model and assessed consequences of the mutation. Although centrosomal positioning in bipolar neurons is correct, they fail to initiate locomotion. Furthermore, Tubg1Y92C/+ animals show neuroanatomical and behavioral defects and increased epileptic cortical activity. We show that Tubg1Y92C/+ mice partially mimic the human phenotype and therefore represent a relevant model for further investigations of the physiopathology of cortical malformations.
References provided by Crossref.org
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- $a TUBG1 missense variants underlying cortical malformations disrupt neuronal locomotion and microtubule dynamics but not neurogenesis / $c EL. Ivanova, JG. Gilet, V. Sulimenko, A. Duchon, G. Rudolf, K. Runge, SC. Collins, L. Asselin, L. Broix, N. Drouot, P. Tilly, P. Nusbaum, A. Vincent, W. Magnant, V. Skory, MC. Birling, G. Pavlovic, JD. Godin, B. Yalcin, Y. Hérault, P. Dráber, J. Chelly, MV. Hinckelmann,
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- $a De novo heterozygous missense variants in the γ-tubulin gene TUBG1 have been linked to human malformations of cortical development associated with intellectual disability and epilepsy. Here, we investigated through in-utero electroporation and in-vivo studies, how four of these variants affect cortical development. We show that TUBG1 mutants affect neuronal positioning, disrupting the locomotion of new-born neurons but without affecting progenitors' proliferation. We further demonstrate that pathogenic TUBG1 variants are linked to reduced microtubule dynamics but without major structural nor functional centrosome defects in subject-derived fibroblasts. Additionally, we developed a knock-in Tubg1Y92C/+ mouse model and assessed consequences of the mutation. Although centrosomal positioning in bipolar neurons is correct, they fail to initiate locomotion. Furthermore, Tubg1Y92C/+ animals show neuroanatomical and behavioral defects and increased epileptic cortical activity. We show that Tubg1Y92C/+ mice partially mimic the human phenotype and therefore represent a relevant model for further investigations of the physiopathology of cortical malformations.
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- $a Rudolf, Gabrielle $u Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, 67400, Illkirch, France. Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, 67400, Illkirch, France. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U1258, 67400, Illkirch, France. Université de Strasbourg, 67000, Strasbourg, France.
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- $a Collins, Stephan C $u Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, 67400, Illkirch, France. Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, 67400, Illkirch, France. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U1258, 67400, Illkirch, France. Université de Strasbourg, 67000, Strasbourg, France. Université de Bourgogne, SVTE, Boulevard Gabriel, 21000, Dijon, France.
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- $a Asselin, Laure $u Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, 67400, Illkirch, France. Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, 67400, Illkirch, France. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U1258, 67400, Illkirch, France. Université de Strasbourg, 67000, Strasbourg, France.
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- $a Broix, Loic $u Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, 67400, Illkirch, France. Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, 67400, Illkirch, France. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U1258, 67400, Illkirch, France. Université de Strasbourg, 67000, Strasbourg, France.
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- $a Drouot, Nathalie $u Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, 67400, Illkirch, France. Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, 67400, Illkirch, France. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U1258, 67400, Illkirch, France. Université de Strasbourg, 67000, Strasbourg, France.
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- $a Tilly, Peggy $u Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, 67400, Illkirch, France. Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, 67400, Illkirch, France. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U1258, 67400, Illkirch, France. Université de Strasbourg, 67000, Strasbourg, France.
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- $a Nusbaum, Patrick $u Service de Biochimie et de Génétique Moléculaire, Hôpital Cochin, AP-HP, Paris, 75014, France.
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- $a Birling, Marie-Christine $u CELPHEDIA, PHENOMIN, Institut Clinique de la Souris (ICS), 1 rue Laurent Fries, F-67404, Illkirch-Graffenstaden, France.
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- $a Godin, Juliette D $u Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, 67400, Illkirch, France. Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, 67400, Illkirch, France. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U1258, 67400, Illkirch, France. Université de Strasbourg, 67000, Strasbourg, France.
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- $a Dráber, Pavel $u Institute of Molecular Genetics of the Czech Academy of Sciences, Vídeňská 1083, 142 20, Prague, Czech Republic.
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- $a Chelly, Jamel $u Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, 67400, Illkirch, France. Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, 67400, Illkirch, France. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U1258, 67400, Illkirch, France. Université de Strasbourg, 67000, Strasbourg, France. Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Université de Strasbourg, 67000, Strasbourg, France. Laboratoire de Diagnostic Génétique, Hôpitaux Universitaire de Strasbourg, 67000, Strasbourg, France.
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